UHRF1对肿瘤抑制蛋白p53的泛素化降解调控研究

肝癌是我国人群最常见的癌症之一，其发病的分子机制非常复杂，也成为当下迫切的研究热点。p53 是目前发现在肝癌中突变频率最高的基因，和肝癌的发生和发展存在密切联系。在肿瘤演进过程中，p53 的活性受抑制过程存在一个精细的调控网络，其具体的分子机制还没有完全阐明。我们在前期研究中发现了一个E3 泛素连接酶UHRF1 在肝癌中显著上调。在分子机制上，我们发现UHRF1 可以和肿瘤抑制蛋白p53 相互作用，并且可以通过泛素-蛋白酶体途径降解p53。推测UHRF1 可以通过负调控p53 信号途径促进肝癌的恶性转化。通过本课题的研究发现，UHRF1 的表达和肝癌临床指标的相关性具有相关性。UHRF1高表达的肿瘤的大小偏大，TNM分期较高。同时UHRF1高表达的病人的预后较差。说明UHRF1可以作为肝癌临床诊断的分子标志物。在分子机制上，我们发现UHRF1可以和p53在内外源相互作用，控制p53蛋白的稳定性并介导p53的泛素化依赖性降解。在细胞水平，我们发现UHRF1可以促进肿瘤细胞的锚定依赖性和非依赖性生长。并且UHRF1可抑制化疗药物对肝癌细胞的杀伤作用。肝癌细胞中消减UHRF1的表达可显著抑制肝癌细胞在裸鼠上的生长。通过上述研究，我们确定了UHRF1是一个在肝癌中显著上调表达，并能促进肝癌细胞生长的肿瘤基因。UHRF1是肝癌临床诊断的分子标志物，同时也是一个肝癌靶向治疗药物开发的针对的分子靶点。