川芎嗪刺激骨髓间充质干细胞分泌高表达miRNA-486-5p外泌体促进脑缺血后神经血管再生及机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81873028
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    储利胜
  • 依托单位：
    浙江中医药大学
  • 学科分类：
    H3208.中药神经精神药理
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The replacement of stem cells by exosomes is the hot topic in recent years. Exosomes mainly regulates the function of target cells through transferring miRNA, but the exosomal miRNA is selective packaging and is affected by extracellular stimulation. Tetramethylpyrazine (TMP) is a pharmacologically active component from the meridian-guiding herb Rhizoma Chuanxiong. Our previous studies have found that exosomes with high expression of miRNA-486-5p derived from tetramethylpyrazine-stimulated bone marrow mesenchymal stem cells enhance neurovascular regeneration after ischemic stroke, but the mechanism is not clear. In this project, by using methods of pharmacology, molecular biology and bioinformatics in vivo and in vitro, we firstly further confirm that exosomes derived from TMP-preconditioned BMSCs improve neurovascular regeneration after cerebral ischemia. Then we verify that exosomes derived from TMP-preconditioned BMSCs exert its effect through transferring miRNA-486-5p. Finally, we prove that the effect exosomes derived from TMP-preconditioned BMSCs is mediated by miRNA-486-5p direct targeting PTEN and its signal pathway PI3K/Akt. This project not only reveals the molecular mechanism of TMP-preconditioned BMSCs promoting neurovascular regeneration after cerebral ischemia, but also provides a new strategy for stem cells therapy.
外泌体替代干细胞治疗是近年来研究的热点。外泌体主要通过运输miRNA调控靶细胞功能，但外泌体内miRNA是选择性包装，并受到细胞外刺激的影响。我们前期研究发现，引经药川芎的有效成分川芎嗪（TMP）预处理骨髓间充质干细胞（BMSCs），分泌高表达miRNA-486-5p的外泌体，促进脑缺血后神经发生和血管生成，但机制尚不清楚。本项目拟在体内和体外，采用药理学、分子生物学和生物信息学等方法，进一步确认TMP预处理的BMSCs外泌体促进脑缺血后神经血管再生；然后明确TMP预处理通过上调BMSCs外泌体miRNA-486-5p表达发挥效应；最后证明miRNA-486-5p通过调控靶基因PTEN及信号通路PI3K/Akt介导TMP预处理的BMSCs外泌体效应。本项目研究不仅揭示了TMP预处理的BMSCs外泌体促进脑缺血后神经血管再生的分子机制，还为干细胞治疗提供一个新策略。

结项摘要

脑缺血是成年人致死致残的主要原因。干细胞移植是治疗脑缺血的重要策略。与干细胞相比，外泌体具有安全性好、易通过血脑屏障、易贮存运输和无伦理限制等优点，有望替代干细胞治疗。前期研究发现，川芎嗪（TMP）预处理的骨髓间充质干细胞（BMSCs）促进脑缺血后神经血管再生，并分泌富含miR-486的外泌体，但其是否通过分泌富含miR-486的外泌体发挥作用尚不清楚。本项目首先确认BMSC-Exos是否通过转运miR-486促进脑缺血后神经血管再生，然后明确TMP预处理是否刺激BMSCs分泌富含miR-486的外泌体促进脑缺血后神经血管再生。结果发现：（1）BMSC-Exos促进脑缺血后神经发生和血管生成；（2）BMSCs转染miR-486 mimic/inhibitor，脑微血管内皮细胞和神经干细胞分别转染PTEN siRNA，证实BMSC-Exos通过转运miR-486靶向抑制PTEN促进神经发生和血管生成；（3）与BMSC-Exos比较，TMP-BMSC-Exos显著改善神经功能，抑制神经元凋亡，促进神经发生和血管生成，上调miR-486、Bcl-2/Bax、p-Akt、VEGF和BDNF表达，抑制PTEN表达，miR-486 inhibitor能抑制上述效应，而PTEN抑制剂bpV则逆转miR-486 inhibitor效应。（4）与BMSC-Exos比较，TMP-BMSC-Exos增强OGD/R损伤的脑微血管内皮细胞增殖、迁移和管形成，上调miR-486、p-Akt、Ang-1/Tie-2、VEGF/VEGFR2蛋白表达，下调PTEN表达，miR-486 inhibitor可抑制上述效应，而PTEN siRNA则逆转miR-486 inhibitor效应。结果提示，TMP预处理刺激BMSCs分泌富含miR-486的外泌体靶向抑制PTEN，促进脑缺血后神经发生和血管生成，为脑缺血的治疗提供一个新策略。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Exosomes Derived from Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Promote Angiogenesis in Ischemic Stroke Mice via Upregulation of MiR-21-5p.
骨髓间充质干细胞衍生的外泌体通过上调 MiR-21-5p 促进缺血性中风小鼠的血管生成。
  • DOI：
    10.3390/biom12070883
  • 发表时间：
    2022-06-24
  • 期刊：
    Biomolecules
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
  • 通讯作者：
Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem Cells Promote Microglia/Macrophage M2 Polarization and Enhance Neurogenesis in the Acute and Chronic Stages after Ischemic Stroke
骨髓间充质干细胞促进小胶质细胞/巨噬细胞 M2 极化并增强缺血性中风后急性和慢性阶段的神经发生
  • DOI：
    10.1016/j.ccmp.2022.100040
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Clinical Complementary Medicine and Pharmacology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yan Yang;Hangyang Bao;Huaqian Jin;Lin Li;Yan Fang;Cuicui Ren;Jun Wang;Lisheng Chu
  • 通讯作者：
    Lisheng Chu
Enhanced Migration of Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells with Tetramethylpyrazine and Its Synergistic Effect on Angiogenesis and Neurogenesis After Cerebral Ischemia in Rats
四甲基吡嗪促进大鼠脑缺血后骨髓间充质干细胞迁移及其对血管生成和神经发生的协同作用
  • DOI：
    10.1089/scd.2018.0254
  • 发表时间：
    2019-07-01
  • 期刊：
    STEM CELLS AND DEVELOPMENT
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Li, Lin;Chu, Lisheng;Yin, Yuanjun
  • 通讯作者：
    Yin, Yuanjun

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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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