5'-UTR区多态性对肺癌层粘连蛋白5 γ2链的基因转录调控作用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81101549
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    安社娟
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H1804.肿瘤遗传与进化
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

侵袭和转移是恶性肿瘤的两个重要特征，层粘连蛋白5（LN5）对肿瘤侵袭和组织重构期间的细胞粘附和迁移起关键作用，其高表达与患者不良预后相关。我们在肺癌患者的研究中发现，LN5 γ2链基因5'-UTR区有多个多态性位点，且某位点基因型与mRNA表达水平相关，但其分子机制尚不清楚。因此，我们提出假说：LN5 γ2链基因5'-UTR区多态性可能对肺癌LN5 γ2链基因的转录调控起作用。本研究拟从较大样本量的肺癌患者阐明这些多态性位点与LN5 γ2链基因转录水平的关系；同时结合生物信息学分析结果，进一步应用体外荧光素酶报告基因系统和转录因子共转染及siRNA方法，探讨各位点是否影响启动子活性、以及影响何种转录因子和启动子的结合而影响启动子活性等。预期结果不仅可发现与转录相关的多态性位点基因型，同时可阐明这些基因型作用的分子机制，对肺癌的发生发展机制探讨及新的预后标志物研究及个体化治疗具有重要意义。

结项摘要

肺癌是当今全球最常见的恶性肿瘤之一，其5年生存率低于15%。主要原因是缺乏早期诊断标志物和对晚期病例的有效治疗方法。本研究应用一系列的分子生物学方法，揭示了肺癌患者层粘连蛋白5（LN5） γ2链基因5’-UTR区-6C>A、-89A>G、-183G>A、-260C>A等多个SNP位点的分布规律及临床和预后意义，同时探讨了LN5基因的mRNA和蛋白的表达特征及意义，并同其他分子如PTEN, p-EGFR, 和p-Akt等进行了联合分析。在此基础上，又应用体外实验的双荧光素酶报告体系探讨了-183G>A 的转录调控机制。. 主要研究结果：在肺癌细胞株中LN5 5'非翻译区-183G/A中GA基因型的LN5 mRNA表达水平明显高于GG基因型（t= 7.136，P<0.001）；在肺癌患者中-183G/A 多态性位点GA基因型在肺腺癌中的分布明显低于在非肺腺癌中的分布(42% vs. 68%, X2 = 12.150, p < 0.0005)；LN5 mRNA 水平在肿瘤组织中的表达明显高于正常组织（mean 4.07 ± 0.70 vs 3.50 ± 0.43, t = 3.76, p < 0.0005)；转染了pGL3-LN5 -183AA 启动子序列的A549细胞株的相对荧光素酶活性明显的高于转染了A pGL3-LN5 -183GG的细胞株，此结果提示LN5 γ2链基因5’-UTR区-183G>A是一功能性位点，此位点是通过影响启动子活性而调控基因的转录水平；当LN5表达和PTEN缺失, p-EGFR, 或 p-Akt联合分析时患者总生存（OS）具有明显差异；不同吸烟状态、不同组织学类型的肺癌各亚型的分子变异谱不同；在亚洲非吸烟女性肺癌患者中确定了三个新的易感基因位点，分别为10q25.2, 6q22.2 和6p21.32；rs9387478多态性位点CC基因型的肺癌患者具有较AA/AC基因型患者具有更长的总生存时间，提示rs9387478 多态性位点是非吸烟女性肺癌的预后因素；在应用bevacizumab和化疗的联合治疗的患者中，多因素分析表明Ras是独立的OS预测因子(X2=9.384, P=0.002)。. 本研究不仅发现了与肺癌相关的多态性位点，同时阐明了这些位点作用的分子机制，对肺癌的发生发展机制及新的预后标志物研究及个体化治疗具有重要意义。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Identification of enriched driver gene alterations in subgroups of non-small cell lung cancer patients based on histology and smoking status.
基于组织学和吸烟状况鉴定非小细胞肺癌患者亚组中丰富的驱动基因改变。
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0040109
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    An SJ;Chen ZH;Su J;Zhang XC;Zhong WZ;Yang JJ;Zhou Q;Yang XN;Huang L;Guan JL;Nie Q;Yan HH;Mok TS;Wu YL
  • 通讯作者：
    Wu YL
肺癌细胞株中层粘连蛋白5多态性与其表达水平的关系.
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    循证医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    严红虹;杨素清;陈世良;孟薇;苏健;黄迎;谢至;郭伟浜;吴一龙
  • 通讯作者：
    吴一龙
Combinations of laminin 5 with PTEN, p-EGFR and p-Akt define a group of distinct molecular subsets indicative of poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer
层粘连蛋白 5 与 PTEN、p-EGFR 和 p-Akt 的组合定义了一组不同的分子子集，表明非小细胞肺癌患者预后不良。
  • DOI：
    10.3892/etm.2012.577
  • 发表时间：
    2012-08-01
  • 期刊：
    EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    An, She-Juan;Lin, Qiu-Xiong;Wu, Yi-Long
  • 通讯作者：
    Wu, Yi-Long
Lower Ras expression as an independent predictor of patient outcomes in lung cancer treated with bevacizumab plus chemotherapy
较低的 Ras 表达是贝伐珠单抗联合化疗肺癌患者预后的独立预测因子
  • DOI：
    10.1038/cgt.2014.5
  • 发表时间：
    2014-03-01
  • 期刊：
    CANCER GENE THERAPY
  • 影响因子：
    6.4
  • 作者：
    An, S. J.;Huang, Y. S.;Wu, Y. L.
  • 通讯作者：
    Wu, Y. L.
Genome-wide association analysis identifies new lung cancer susceptibility loci in never-smoking women in Asia.
全基因组关联分析确定了亚洲从不吸烟女性的新肺癌易感性位点
  • DOI：
    10.1038/ng.2456
  • 发表时间：
    2012-12
  • 期刊：
    NATURE GENETICS
  • 影响因子：
    30.8
  • 作者：
    Lan, Qing;Hsiung, Chao A.;Matsuo, Keitaro;Hong, Yun-Chul;Seow, Adeline;Wang, Zhaoming;Hosgood, H. Dean, III;Chen, Kexin;Wang, Jiu-Cun;Chatterjee, Nilanjan;Hu, Wei;Wong, Maria Pik;Zheng, Wei;Caporaso, Neil;Park, Jae Yong;Chen, Chien-Jen;Kim, Yeul Hong;Kim, Young Tae;Landi, Maria Teresa;Shen, Hongbing;Lawrence, Charles;Burdett, Laurie;Yeager, Meredith;Yuenger, Jeffrey;Jacobs, Kevin B.;Chang, I-Shou;Mitsudomi, Tetsuya;Kim, Hee Nam;Chang, Gee-Chen;Bassig, Bryan A.;Tucker, Margaret;Wei, Fusheng;Yin, Zhihua;Wu, Chen;An, She-Juan;Qian, Biyun;Lee, Victor Ho Fun;Lu, Daru;Liu, Jianjun;Jeon, Hyo-Sung;Hsiao, Chin-Fu;Sung, Jae Sook;Kim, Jin Hee;Gao, Yu-Tang;Tsai, Ying-Huang;Jung, Yoo Jin;Guo, Huan;Hu, Zhibin;Hutchinson, Amy;Wang, Wen-Chang;Klein, Robert;Chung, Charles C.;Oh, In-Jae;Chen, Kuan-Yu;Berndt, Sonja I.;He, Xingzhou;Wu, Wei;Chang, Jiang;Zhang, Xu-Chao;Huang, Ming-Shyan;Zheng, Hong;Wang, Junwen;Zhao, Xueying;Li, Yuqing;Choi, Jin Eun;Su, Wu-Chou;Park, Kyong Hwa;Sung, Sook Whan;Shu, Xiao-Ou;Chen, Yuh-Min;Liu, Li;Kang, Chang Hyun;Hu, Lingmin;Chen, Chung-Hsing;Pao, William;Kim, Young-Chul;Yang, Tsung-Ying;Xu, Jun;Guan, Peng;Tan, Wen;Su, Jian;Wang, Chih-Liang;Li, Haixin;Sihoe, Alan Dart Loon;Zhao, Zhenhong;Chen, Ying;Choi, Yi Young;Hung, Jen-Yu;Kim, Jun Suk;Yoon, Ho-Il;Cai, Qiuyin;Lin, Chien-Chung;Park, In Kyu;Xu, Ping;Dong, Jing;Kim, Christopher;He, Qincheng;Perng, Reury-Perng;Kohno, Takashi;Kweon, Sun-Seog;Chen, Chih-Yi;Vermeulen, Roel;Wu, Junjie;Lim, Wei-Yen;Chen, Kun-Chieh;Chow, Wong-Ho;Ji, Bu-Tian;Chan, John K. C.;Chu, Minjie;Li, Yao-Jen;Yokota, Jun;Li, Jihua;Chen, Hongyan;Xiang, Yong-Bing;Yu, Chong-Jen;Kunitoh, Hideo;Wu, Guoping;Jin, Li;Lo, Yen-Li;Shiraishi, Kouya;Chen, Ying-Hsiang;Lin, Hsien-Chih;Wu, Tangchun;Wu, Yi-Long;Yang, Pan-Chyr;Zhou, Baosen;Shin, Min-Ho;Fraumeni, Joseph F., Jr.;Lin, Dongxin;Chanock, Stephen J.;Rothman, Nathaniel
  • 通讯作者：
    Rothman, Nathaniel

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其他文献

Inhibitory Effects of Selenium on Telomerase Activity and hTERT Expression in Cadmium-transformed 16HBE Cells
硒对镉转化的 16HBE 细胞端粒酶活性和 hTERT 表达的抑制作用
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Biomedical and Environmental Science
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈华洁;贺凌飞;余日安*;安社娟;吴志刚;杨克敌;陈学敏*
  • 通讯作者：
    陈学敏*

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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