间充质干细胞联合胰岛移植调节T细胞滤泡辅助细胞对Ⅰ型糖尿病的实验性治疗研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81170721
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    周光文
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0706.胰岛生理调控与功能异常
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

Ⅰ型糖尿病是糖尿病所有类型中最为严重的一种器官特异性自身免疫疾病，患者体内自身抗体的异常分泌可导致胰岛β细胞严重损坏，并诱发多种并发症，严重影响人们的健康。最新研究表明，间充质干细胞（MSCs）与胰岛细胞联合移植可通过诱导免疫耐受从而有效避免胰岛细胞单独移植引起的多种并发症，成为目前Ⅰ型糖尿病治愈的最佳方案，但MSCs的作用机制并不完全清楚。我们的前期研究首次表明，T细胞滤泡辅助细胞（Tfh细胞）与Ⅰ型糖尿病的发生密切相关，并很可能参与了移植后受者免疫体内免疫环境紊乱的持续存在。因此我们认为，MSCs与胰岛细胞联合移植不仅降低/抑制免疫排斥的发生，同时可能抑制了Th0向Tfh细胞方向的分化，改善胰岛β细胞抗原特异B淋巴细胞的功能，阻遏自身抗体的分泌，从根本上改善移植后受者体内免疫环境，实现胰腺组织的修复及功能的恢复，为MSCs联合胰岛细胞移植治疗Ⅰ型糖尿病的新方案奠定核心而可靠的理论基础

结项摘要

胰岛移植治疗糖尿病的过程中，胰岛移植物功能的逐渐丧失导致治疗失败，而糖尿病自身抗体的分泌则是破坏胰岛移植物功能最主要的原因，Tfh可以与B细胞相互作用促进B细胞分泌自身抗体，参与多种自身免疫性疾病的发生发展，而MSC联合胰岛移植可以延长受体正常血糖时间，因此我们假设，MSC对胰岛移植物的保护作用是否是通过调节Tfh细胞水平而实现的，其作用机制与Notch1信号通路有关。我们通过体内外实验证明，MSC对胰岛移植过程中胰岛移植物功能具有明显的保护作用，其作用机制为，MSC对Tfh细胞的分化具有调控作用，可以通过抑制CD4+T细胞向Tfh细胞分化，从而减弱Tfh细胞辅助的B细胞产生糖尿病自身抗体GAD65AB及IAA，进而减轻体内免疫细胞对胰岛移植物的排斥作用，从而保护胰岛移植物功能，在此基础上，我们进一步研究讨论了MSC调节Tfh细胞分化的作用机制，实验中我们发现，MSC表面高表达Notch1信号通路配体Jagged-1，MSC与CD4+T细胞共培养后，CD4+T细胞Notch1信号通路被激活，Notch1下游蛋白NICD，HES1，HEY1表达水平升高，FBW7表达下降,CXCR5表达水平降低，CD4+T细胞向Tfh细胞分化水平降低，然而在共培养体系中加入Notch1信号通路阻断剂后，Notch1信号通路下游蛋白NICD，HES1，HEY1表达水平降低，而FBW7表达水平增加，MSC抑制CD4+T细胞向Tfh细胞分化的作用明显减弱，在体内实验中也证实加入阻断剂后胰岛移植物生存时间较未加入组降低。因此综合以上结果考虑，MSC通过Notch1信号通路调节CD4+T细胞向Tfh细胞分化过程，从而降低糖尿病自身抗体GAD65AB及IAA水平，进而达到保护胰岛移植物功能的目的。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
SIRT1差异性调节不同p53表型肝细胞肝癌的发生机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中华普通外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周尊强;李浩;王书云;周光文
  • 通讯作者：
    周光文
Mesenchymal Stem Cell Modulates T Follicular Helper Cell to Induce Immunotolerance of Islet Allograft
间充质干细胞调节滤泡辅助T细胞诱导同种异体胰岛移植物的免疫耐受
  • DOI：
    10.1016/j.transproceed.2015.05.030
  • 发表时间：
    2015-07-01
  • 期刊：
    TRANSPLANTATION PROCEEDINGS
  • 影响因子：
    0.9
  • 作者：
    Guan, J.;Zhang, Z. Y.;Zhou, G. W.
  • 通讯作者：
    Zhou, G. W.
Hepatic Stellate Cells Induce Immunotolerance of Islet Allografts
肝星状细胞诱导胰岛同种异体移植物的免疫耐受
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Transplantation Proceedings
  • 影响因子：
    0.9
  • 作者：
    Z.-Q. Zhou;K.-B. Song;S.-C. Kim;G.-W. Zhou
  • 通讯作者：
    G.-W. Zhou
Characterization of mesenchymal stem cells under thenbsp;stimulation of Toll-like receptor agonists
间充质干细胞的表征
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Development Growth and Differentiation
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    陈曦;张正筠;周光文
  • 通讯作者：
    周光文
小鼠骨髓间充质干细胞联合胰岛移植调节Tfh细胞及诱导免疫耐受的机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中华肝胆外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周尊强;李浩;佟大年;周光文
  • 通讯作者：
    周光文

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其他文献

血红素加氧酶1延长异种心脏移植
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    现代免疫学杂志 2006，26(3)：197-202
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙健乐;钟文伟;邵洁;周光文
  • 通讯作者：
    周光文

其他文献

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基于高精度数值模拟和机器学习技术的门静脉压力无创诊断研究
  • 批准号：
    81974076
  • 批准年份：
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  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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