硒诱导内质网应激调控白血病细胞自噬与调亡作用的机制

本申请项目深入研究亚硒酸钠在不同细胞（白血病和结直肠癌细胞）中对于自噬与凋亡的转换调控作用，深入探讨了不同细胞中自噬对药物诱导凋亡的影响。获得了创新性研究结果。.1.发现细胞自噬在硒诱导凋亡过程中发挥不同作用。 亚硒酸钠有效诱导三株白血病细胞发生凋亡，在此过程中细胞自噬改变水平有所不同。.2.发现NB4细胞中自噬抑制增加了细胞对药物的敏感性。 改变NB4细胞内自噬发生状态，影响亚硒酸钠对细胞的致死效应；抑制细胞自噬促进硒诱导的细胞凋亡。.3.应用自噬芯片筛选出自噬关键调控蛋白Hsp90，发现p53介导的Hsp90表达下调通过IKK/NFκB/Beclin1调控自噬。NB4细胞中，亚硒酸钠诱导活化的p53抑制Hsp90表达，通过与IKK解离降低了NFκB核转位与活性，进而影响了自噬关键基因becn1转录进程，NB4细胞自噬水平降低。.4.亚硒酸钠诱导PP2A对DAPK的活化促进HL60自噬性死亡。 HL60细胞中，硒促进PP2A活化后引起DAPKSer308去磷酸化活化，促进自噬伴随凋亡而发生。.5.发现硒可降低结直肠癌β-catenin及cyclin D1的表达水平，AKT/FOXO3a/Bim 信号通路是硒诱导结直肠癌细胞凋亡的重要途径。结直肠癌细胞和裸鼠动物模型癌组织研究结果均一致。