唐氏综合征（Down syndrome，DS）亦称21-三体综合征，是人类最常见的染色体异常性疾病和智力低下的病因。然而人们对DS患者智力低下和学习记忆障碍分子机制的了解仍相当有限。研究发现，Sim2是导致DS患者智力低下的关键位点基因。本课题组在前期研究中采用酵母双杂交方法筛查到一种新的Sim2结合蛋白—MAD2B。为此本课题将对Sim2和MAD2B在神经元中的功能展开研究。本项目主要研究结果如下：（1）在神经元发育成熟过程中Sim2和MAD2B mRNA和蛋白表达水平受到严格的调控。过表达Sim2改变了MAD2B在神经元中的分布。同时，在神经元中MAD2B与CLTA相互作用，而过表达Sim2可显著影响CLTA介导的细胞内吞。提示过表达的Sim2通过影响MAD2B在神经元中的分布，进而影响CLTA介导的内吞和神经元的功能；（2）神经元内过表达Sim2，可以导致Drebrin表达的下调。使用药物如姜黄素或者利用表达Sim2-shRNA的慢病毒下调Sim2的表达，可以显著降低神经元损伤和提高神经元活性。提示神经元中过表达Sim2通过抑制Drebrin的表达，进而影响神经元的功能；（3）PKA的激活剂Forskolin可以增加Sim2的表达 ，同时转录抑制剂放线菌素D可以抑制Forskolin诱导的Sim2的表达。提示PKA信号通路在转录水平调控Sim2的表达；（4）在培养的神经元中敲低MAD2B的表达，甘氨酸处理不同时间点，发现敲低MAD2B可影响CaMKII的磷酸化水平。这提示MAD2B影响突触可塑性；（5）给予DS小鼠HDAC抑制剂丁酸钠可以显著提高其恐惧学习记忆，且改善DS小鼠的恐惧学习与动物的焦虑行为无关。综上所述，这些研究结果表明Sim2和MAD2B在调控神经元功能和神经元信息传递中发挥了重要作用。这些研究结果将深化目前人们对DS发生发展的认识，并为干预DS提供了新的理论和实验依据。