原发性舍格伦综合征中TLR9异常高表达的分子调控及发病机制研究

批准号:
81671004
项目类别:
面上项目
资助金额:
58.0 万元
负责人:
郑凌艳
依托单位:
学科分类:
H1505.唾液、唾液腺及口腔颌面脉管神经及颌骨良性疾病
结题年份:
2020
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
俞创奇、谢李松、石欢、曹宁宁、陈婵、高绮曼
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中文摘要
原发性舍格伦综合征(pSS)是一种自身免疫性疾病,常累及外分泌腺,临床表现为严重的口干、眼干以及腮腺区反复肿胀,病因尚不明确。Toll样受体9(TLR9)是一种模式识别受体,可诱发固有免疫激活进而激活适应性免疫。申请人前期研究表明TLR9在pSS患者腺上皮细胞中表达显著增高并在发病早期显著激活,同时应用TLR9抑制剂可有效阻止模型鼠的疾病进程,提示TLR9可能在pSS发病中起重要作用。本项目拟在前期研究基础上,探究pSS唾液腺上皮细胞中TLR9异常高表达的分子调控及发病机制,揭示LncRNA n340599在腺上皮细胞中调控TLR9异常高表达机制。进一步利用临床样本资源结合模型鼠干预性实验,明确TLR9下游I型干扰素信号通路活化诱导pSS发病的分子机制。通过本课题从上下游系统性研究有望获得异常高表达TLR9 在pSS 发病中的作用及机制,进而为临床诊断和寻找新的药物治疗靶点提供科学依据。
英文摘要
Primary Sjogren’s syndrome(pSS) is an autoimmune disease which is characterized by severe dry mouth, dry eyes and parotid swelling. The pathogenesis of pSS is unclear. Toll like receptor 9(TLR9) is a kind of pattern recognition receptors, which induce the activation of innate immunity, and activating adaptive immunity. Our research focused on the role of TLR9 in the pathogenesis of pSS. The expression level of TLR9 was observed significantly up-regulated in salivary gland epithelial cells of pSS. The TLR9 signal pathway was activated at the early stage of the disease. Early application of TLR9 inhibitor can effectively prevent the process of pSS in the animal models of the disease. It is indicated that TLR9 might play an important role in the pathogenesis of pSS. Based on our previous research, this project aimed to explore the mechanism of the dysregulated TLR9 in sailvary gland epithelial cells of pSS. By conducting the functional experiments, the study will reveal the mechanism of LncRNA n340599 regulate the expression level of TLR9. By using the clinical samples and pSS mouse models, the study will reveal the mechanism of TLR9 induced type I IFN signal pathway in the progression of pSS and the regulation mechanism of the upregulated LncRNA n340599 in salivary gland epithelial cells. By conducting the systemic up- and down-stream researches, our project will reveal the molecular mechanism of dysregulated TLR9 in pSS and provide strong scientific evidence for improving the disease diagnosis and drug therapy.
舍格伦综合征(Sjogren's syndrome, SS)是由免疫系统异常攻击唾液腺导致的自身免疫性疾病,本研究从先天性免疫信号和长链非编码RNA(Long non-coding RNA, LncRNA)两个角度,挖掘了相关免疫信号异常激活导致的影响及潜在的分子机制。首先,我们在前期基础上探讨了先天性免疫信号Toll样受体9(Toll-like receptor 9,TLR9)的异常激活对唾液腺上皮细胞的影响,发现TLR9激活介导下游的p38/MAPK和JNK信号通路,并以此调控细胞的自噬和凋亡水平。另外,我们通过芯片筛选获取了SS病变唾液腺差异表达的LncRNA,发现LncRNA PVT1在SS患者的CD4+T细胞中显著高表达,并明确其能响应T细胞先天性免疫信号通路,通过转录因子Myc调控了CD4+T细胞的糖酵解水平,参与细胞的增殖和Th1向效应分化。进一步通过体内模型观察和抑制剂处理,我们明确SS发生时存在异常的糖酵解,并初步确认上述改变能调控CD4+T细胞浸润,参与SS发病进程。本研究部分揭示了先天性免疫信号通路在唾液腺细胞、免疫细胞代谢和自身稳态中的调控网络,为SS的发病机制和靶向治疗提供理论依据和实践基础。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Juvenile recurrent parotitis: Soft foods contribute to the delayed development of salivary glands
青少年复发性腮腺炎:软食导致唾液腺发育迟缓
DOI:10.1111/joor.12921
发表时间:2020
期刊:Journal of Oral Rehabilitation
影响因子:2.9
作者:Wu Shufeng;Wang Baoli;Yu Chuangqi;Wang Zhijun;Xie Lisong;Fu Jiayao;Shi Huan;Zheng Lingyan
通讯作者:Zheng Lingyan
DOI:--
发表时间:2019
期刊:中国口腔颌面外科杂志
影响因子:--
作者:王知俊;吴书凤;俞创奇;谢李松;石欢;曹宁宁;郑凌艳
通讯作者:郑凌艳
Artesunate inhibits Sjogren's syndrome-like autoimmune responses and BAFF-induced B cell hyperactivation via TRAF6-mediated NF-kappaB signaling
青蒿琥酯通过 TRAF6 介导的 NF-kappaB 信号传导抑制干燥综合征样自身免疫反应和 BAFF 诱导的 B 细胞过度活化
DOI:--
发表时间:--
期刊:Phytomedicine,2021,80:153381
影响因子:--
作者:Zhan Tianle;Wang Baoli;Fu Jiayao;Shao Yanxiong;Ye Lei;Shi Huan;Zheng Lingyan
通讯作者:Zheng Lingyan
BST-2/Tetherin is involved in BAFF-enhanced proliferation and survival via canonical NF-κB signaling in neoplastic B-lymphoid cells
BST-2/Tetherin 通过肿瘤 B 淋巴细胞中的典型 NF-κB 信号传导参与 BAFF 增强的增殖和存活
DOI:10.1016/j.yexcr.2020.112399
发表时间:2021-01-01
期刊:EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
影响因子:3.7
作者:Fu, Jiayao;Shi, Huan;Zheng, Lingyan
通讯作者:Zheng, Lingyan
Dysregulated Interleukin 11 in primary Sjögren's Syndrome contributes to apoptosis of glandular epithelial cells
原发性干燥综合征中白细胞介素 11 失调导致腺上皮细胞凋亡
DOI:10.1002/cbin.11236
发表时间:2020
期刊:Cell Biology International
影响因子:3.9
作者:Lei Ye;Huan Shi;Shufeng Wu;Chuangqi Yu;Baoli Wang;Lingyan Zheng
通讯作者:Lingyan Zheng
胆固醇合成蛋白CYP51介导线粒体通透性转换诱发Th17/Treg细胞稳态失衡在舍格伦综合征中的作用机制研究
- 批准号:82370976
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:48.00万元
- 批准年份:2023
- 负责人:郑凌艳
- 依托单位:
组蛋白乙酰转移酶KAT6A介导CD4+T细胞糖代谢重编程在舍格伦综合征中的作用及机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:56万元
- 批准年份:2021
- 负责人:郑凌艳
- 依托单位:
去泛素化酶Usp13在TLR9介导唾液腺上皮细胞异常抗原递呈中的作用及机制研究
- 批准号:81970951
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:郑凌艳
- 依托单位:
TLR9依赖的p38MAPK信号通路的激活在原发性舍格伦综合征发病机制中的作用
- 批准号:81100766
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:22.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:郑凌艳
- 依托单位:
国内基金
海外基金
