表观遗传调控异常在肿瘤发生过程中起关键性的作用。我们之前发现p16INK4a的组蛋白异常调控是肝癌产生过程中的重要标记。因此，靶向改变肝癌发生过程中的p16INK4a表观遗传学调控方式可以在肝癌早期阻抑肿瘤发生。近年来发展起来的小激活性RNA(saRNA)通过调节组蛋白修饰诱导基因活化，可以实现定点激活内源性基因表达。在本研究中, 我们设计靶向p16INK4a的saRNA（saRNAp16INK4a）以活化肝癌中失活的p16INK4a基因，实现表观遗传水平上的转录调控；通过观察激活该基因而诱发的肿瘤细胞生长影响，评估saRNA-p16INK4a在肝癌发生过程中的抑癌作用。在本研究中，将p16INK4a－saRNA 导入到分化中的肿瘤细胞中，发现除了p16INK4a表达上调外，肿瘤抑制基因P53, P21, P19, Bax, Mgmt也随着分化程度的发展而表达上调，saRNA可以逆转原本的肿瘤基因表达趋势；检测p16INK4a 启动子部位，saRNA可以降低P16启动子上H3K27三倍甲基化程度，同时特异性降低了P16CpG岛甲基化的程度；在体外细胞实验中，SaRNA组可以明显降低肿瘤的增殖能力，诱导肿瘤细胞凋亡，以及降低细胞活力；同时，在体内成瘤实验中，saRNA组可以明显降低肿瘤再体内的生长能力。结论，针对于p16INK4a设计的saRNA可以改变肿瘤细胞的基因表达模式，表观遗传调控方式，从而改变了肿瘤细胞体内及体外的增殖潜能，降低了肿瘤源性。研究意义：1、建立肝癌特异性基因治疗新手段，为saRNA在肝癌发生早期靶向治疗提供有效的工具；2、P16INK4a基因作为肿瘤中的表观遗传管家基因，应用saRNA活化信号转导通路可能形成肝癌基因治疗的新生物药物。