胰岛β细胞胰岛素受体下调损害胰岛素1相分泌机制研究

生理状态下葡萄糖刺激的胰岛素分泌呈双相反应。葡萄糖刺激的胰岛素1相分泌损害是胰岛β细胞功能障碍的最早标志，并预示2型糖尿病的发生，但1相分泌损害的发生机制不明。β细胞胰岛素受体基因敲除可导致胰岛素1相分泌损害;激素水平升高常使相应激素受体下调。故我们假设：高胰岛素血症可能通过β细胞胰岛素受体下调，导致"功能性的β细胞胰岛素受体敲除"而损害胰岛素1相分泌。用特异性的近膜钙离子荧光探针FFP-18，建立β细胞近膜钙测定方法，结合免疫荧光双标我们初步证实了这一假设，发现：高浓度胰岛素可使β细胞胰岛素受体表达逐渐下调、近膜钙基础水平逐渐升高而对葡萄糖的刺激反应逐渐消失，胰岛素1相分泌受损。但β细胞胰岛素受体下调如何导致近膜钙水平升高而损害胰岛素1相分泌，目前仍不清楚。本课题拟通过研究近膜钙水平升高的发生机制，寻找阻断近膜钙升高的措施，力争使胰岛素1相分泌得以恢复，为2型糖尿病防治提供新的治疗靶点。