血管损伤早期应答和启动修复保护的信号转导机制以及通过AGGF1干预的可能性研究

我们前期研究发现，AGGF1具有强烈的血管保护功能，AGGF1在多种血管损伤因子作用时，表达明显改变。敲低AGGF1，血管内皮凋亡；AGGF1能够显著降低炎症反应引起的损伤。因此推测AGGF1可能是血管损伤的通用调节因子。本项目拟研究如下内容：1）AGGF1参与内皮细胞损伤的早期应答的分子机制；2）AGGF1启动AKT/FOXO/BIM抗凋亡信号通路机制；3）AGGF1与TWEAK及RIG-I信号通路参与内皮的炎症反应机制；4）AGGF1参与血管损伤和修复的其它信号通路；5）AGGF1做为靶标在体抑制和干预动脉粥样硬化斑块形成的可能性；6）AGGF1序列变异与人动脉粥样硬化相关疾病的关系。与之对应，本项目完成时，我们成功地建立了血管内皮特异过表达AGGF1的转基因小鼠，目前已经繁殖4个转基因系；我们建立AGGF1的条件敲除小鼠模型。我们发现：我们发现AGGF1可以通过mTOC2引起AKT的磷酸化，该磷酸化主要通过rictor完成的；AGGF1具有强烈的抗炎作用，主要通过抑制NF-KB的P65入核抑制了炎症的发生；我们在功能上找到了决定AGGF1入细胞核和进行核质穿梭的结构基础，其中FHA与14-3-3蛋白的结合是核质穿梭中发挥重要作用；在人群中我们发现能够引起AGGF1过表达的遗传变异与冠心病的发生呈负相关，而AGGF1的血管内皮转基因小鼠可以抑制动脉粥样硬化斑块的形成。这些发现对理解AGGF1的生理功能以及通过AGGF1的医学转化，有非常重要的价值。