p53是一个重要的肿瘤抑制因子，它可通过诱导有癌变倾向的细胞发生凋亡和衰老，从而有效抑制肿瘤的产生。几乎所有类型肿瘤的发生都与p53的功能失调有关。去泛素化酶HAUSP在p53肿瘤抑制系统中起重要的调控作用，在前期的一些初步探索中我们发现HAUSP和凋亡相关蛋白Bat3可发生相互作用，从而推测Bat3可能会通过HAUSP调控p53。本项目主要是围绕此假设开展，并基本按原计划进行。首先我们在内源水平验证了这两个蛋白的相互作用，同时发现二者的结合不依赖于HAUSP的去泛素化酶活性，而且是由HAUSP的C-端和Bat3的N-端介导完成。进而发现内源性Bat3具有稳定p53，抑制细胞生长的作用，而且这种作用依赖于HAUSP。此外，我们发现Bat3还可以通过HAUSP稳定p53的E3泛素连接酶Mdm2，但随着Mdm2的稳定性增强，Mdm2泛素化修饰水平没有减少反而增加。蛋白酶体的活性检测显示Bat3-HAUSP可能具有抑制蛋白酶体的活性的作用。我们的研究结果表明Bat3可以通过HAUSP调控p53的稳定性，从而影响细胞生长，具体作用机制可能和抑制蛋白酶体活性有关。另外，我们还根据研究中的一些发现，拓展了对p53的其他调控蛋白的研究，揭示了核糖体蛋白S26可以在DNA损伤刺激下，通过促进p53的乙酰化，增强其转录活性；揭示了重要核糖体蛋白L11调控Mdm2的结构和分子机制；发现p53转录调节因子Bclaf1在DNA损伤诱导的细胞衰老中发挥重要作用。这些研究结果为进一步揭示肿瘤发生的机理提供了理论基础，为肿瘤治疗提供了新的靶点和思路。在该基金项目的资助下，目前我们已发表了两篇SCI文章，分别刊登在Oncogene和Gene&Development上，一篇已被Cell Death & Differentiation接受，另外还有一篇在投稿之中。