p38-MAPK和STAT3调控微氧化应激下TNF-α影响牙髓干细胞生物性能的分子机制研究

Dental caries is one of the frequently diseases in the world,to regulate induction program of signal molecules in the appropriate micro environment, to promote the proliferation of reparative dentin after caries, has become a research hotspot of oral biology repair. Dental pulp stem cells are undifferentiated mesenchymal cells with stem cell properties and the potential of multi-directional differentiation, play a crucial role in the repair process of dental tissue, this experiment based on the physiology phenomenon on the interact through the cells and inflammatory factor in pulp tissue, and secretion of matrix formated reparative dentin and repaired the damaged tooth tissue finally ,according to the p38-MAPK signal pathway can regulate STAT3 signal molecular targeting activity phosphorylated by inflammatory cytokines and micro oxygen stress environment,explore the effects on the expression of p38-MAPK signaling pathway phosphorylation and STAT3 signal target point by overexpression of TNF-α in the micro oxidation stress, reveal the molecular regulation mechanism of the proliferation and differentiation of DPSCs, so as to enrich the understanding of signaling mechanism of reparative dentin, and provide the experimental evidence to its effective adjustment.

龋病在世界范围内是多发病之一，在合适的微环境中调控信号分子诱导程序，促进牙齿龋坏后修复性牙本质的大量增生，已经成为口腔生物学修复的研究热点。牙髓干细胞属于未分化的间充质细胞并具有干细胞性质和多向分化潜能，在牙齿组织修复过程中起着至关重要的作用，本实验基于牙髓组织能通过细胞与炎症因子间的相互作用，并分泌基质形成修复性牙本质最终对牙损伤修复的生理现象，根据p38-MAPK信号通路可因炎症因子和微氧应激环境磷酸化调控STAT3信号分子靶点的活性，探讨微氧化应激下过表达TNF-α对p38-MAPK信号通路磷酸化水平和STAT3信号靶点表达的影响，揭示DPSCs增殖和分化的分子调控机制，从而丰富修复性牙本质的发生机制中信号通路的认识，并为其有效调节提供实验依据。

牙髓干细胞(Dental Pulp Stem Cells，DPSCs)属于未分化的间充质细胞并具有干细胞性质和多向分化潜能，在牙齿组织修复过程中起着至关重要的作用，牙髓组织能通过细胞与炎症因子的相互作用，并分泌基质形成修复性牙本质最终对牙损伤进行修复。我们研究了p38-MAPK信号通路可在炎症因子和微氧应激环境磷酸化调控STAT3信号分子靶点的活性，揭示了DPSCs增殖和分化的分子调控机制，促进了修复性牙本质的发生机制中信号通路的认识，已取得了一些重要的研究成果。课题组主要有三个重要的研究结果：1、不同氧环境中p38-MAPK能抑制DPSCs的增殖，尤其在微氧环境中对DPSCs的增殖有抑制作用；而p38-MAPK信号通路和STAT3信号分子参与DPSCs矿化诱导分化的研究中，证明了p38-MAPK信号通路在其中发挥着正向调控的作用，STAT3信号通路参与负向调控的作用；2、阐明了 TNF-α 过表达微氧化应激下的 DPSCs 可以增加其增殖和分化能力，目前我们的研究显示在TNF-α过表达<3% O2的微环境中，TNF-α的蛋白表达量以及TNF-α mRNA最高，可明显增加DPSCs的增殖数量，并且DPSCs表达矿化因子ALP、DSPP基因最强，证明了在微氧的环境中DPSCs过表达TNF-α因子可以同时提高增殖效率和较高的牙本质向分化；3、证实了微氧化应激下TNF-α 能影响DPSCs中p38-MAPK 信号通路和STAT3 信号分子表达量，我们发现分别在p38-MAPK 信号通路和STAT3 信号分子沉默情况下，并且在微氧条件下，p38-MAPK 信号通路的表达量增高可以降低 STAT3 信号分子靶点表达量，反之亦然，而不同浓度的TNF-α因子直接影响着p38-MAPK 信号通路和STAT3 信号分子表达量。在进一步沉默p38-MAPK信号通路实验时，我们发现TNF-α因子浓度越高，微氧环境中DPSCs的增殖越慢，但对牙本质向分化均表现出增强作用。通过以上的实验证实不同浓度的TNF-α因子可以调控p38-MAPK 信号通路和 STAT3 信号分子靶点活化水平，最终调控微氧化应激下DPSCs 大量增殖以及进一步的分化。

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