外周组织损伤或炎症导致生理性疼痛转变为持续慢性的临床病理性疼痛，表现为长时程的原发性痛敏和继发性痛敏及触诱发痛。但是，疼痛为什么会发生持续慢性化？疼痛持续慢性化的神经机制是什么？这些问题至今仍不甚清楚。近年来的实验结果证明痛觉信息传导路上的突触可塑性改变（synaptic plasticity）在临床病理性痛持续慢性化的过程中起着非常关键的作用。LTP(long-term potentiation，长时程增强效应)是突触可塑性改变的一种重要表现形式。在本研究中，我们首次在小鼠上发现条件刺激伤害性初级传入C纤维可诱致脊髓背角伤害性初级传入突触（即初级传入C纤维和脊髓背角I层向PAG投射的痛觉神经元之间的突触）发生同源和异源LTP。然而，介导脊髓水平初级传入突触LTP的细胞分子机制是什么，是源于突触前C纤维的持续活动增强（突触前机制）还是源于突触后脊髓背角痛觉神经元的反应性增强（突触后机制）？或者是二者联合介导？又分别是突触前或突触后的哪些受体分子或离子通道参与介导该LTP？这是当前关于LTP研究的一个尚未定论的热点问题。通过结合应用分子生物学、电生理学、行为药理学、光学成像学等技术方法我们进一步发现NMDA受体依赖的突触后机制介导脊髓水平伤害性初级传入突触LTP的诱导过程，而突触前机制（即突触前递质释放增强）在伤害性初级传入突触LTP的维持过程中发挥着至关重要的作用。更为重要的是，条件性敲除外周伤害性感受器PKG-I可以显著抑制脊髓背角初级传入突触LTP现象，提示突触前伤害性初级传入终末PKG-I是介导初级传入突触LTP维持过程的关键分子。生物化学检测发现突触前PKG-I通过磷酸化下游分子靶点IP3R1和MLC来介导初级传入突触LTP过程。进一步的动物行为学研究显示介导初级传入突触LTP过程的关键分子---外周伤害性感受器PKG-I和其下游分子靶点IP3R1和MLC在多种病理性痛模型中诱致的原发性痛敏和继发性痛敏过程中发挥着重要作用。综上所述，我们推测，外周组织损伤或炎症诱致初级传入纤维出现不规则的低频放电，激活脊髓背角突触后神经元上的NMDA受体，导致NO的合成。NO进一步释放至突触前终末激活伤害性突触前末梢上的PKG-I，激活的PKG-I使IP3R1和MLC发生磷酸化，进而增强突触前终末递质释放，使得初级传入突触传递效率增强，从而诱发临床病理性痛的持续慢性化发展。