高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHcy）参与神经退行性疾病特别是阿尔茨海默病（AD）的发生发展，其中与神经元损伤、凋亡密切相关。本研究旨在探讨Hcy神经损伤可能的分子机制，并对AD的发病机制进行初步探讨，对于寻找AD预防及治疗新靶点具有重要意义。本研究通过构建大鼠胎鼠的HHcy海马神经元模型，从形态学及蛋白组学角度研究同型半胱氨酸在AD发病过程中的作用；通过构建AD小鼠模型，并用PHF-1和AT-8抗体标记磷酸化的tau蛋白，通过原位杂交技术测定GSK-3β和P38MAPK mRNA，通过与空白对照组以及安慰剂组对照研究Aβ25-35对于tau蛋白磷酸化的影响，在此基础上探讨AD的发病机制。HHcy海马神经元形态学观察发现神经元凋亡表现，通过iTRAQ技术进行的蛋白组学研究筛选出具有显著统计学意义的差异蛋白43个，并通过western blot进一步验证相关蛋白的差异表达，其中14-3-3ε蛋白表达水平显著下降；而AD小鼠模型的体内试验发现用Aβ25-35处理的实验组其PHF-1和AT-8水平显著高于空白对照组和安慰剂组，GSK-3β和P38MAPK mRNA表达亦显著增高。本项研究提示HHcy可引起大鼠海马神经元退化、损伤，加速其凋亡，蛋白质组学研究筛选出多种与同型半胱氨酸相关的差异蛋白，提示其中主要机制可能与HHcy引起海马神经元内蛋白质表达显著差异有关，其中发现Hcy通过激活钙调神经磷酸酶及抑制14-3-3ε表达诱导大鼠海马神经元凋亡；Aβ25-35增加tau蛋白的异常磷酸化，其机制可能在于提高GSK-3β和P38MAPK mRNA的表达水平，而这一过程能够加速AD的进展。