中国人群特有的BRCA1/2基因内含子突变对BRCA1/2功能的影响及与乳腺癌发病的相关性分析

Breast cancer susceptibility genes, BACA1/2, are associated with the development of familial breast cancer.The BRCA1/2 mutation rate in Chinese breast cancer families is 10%. In addition, many variants of uncertain signi?cance (VUSs) are found in BRCA1/2 gene testing. These VUSs mainly include missense mutations and intron muataions. However the intron muataions of BRCA1/2 are seldom studied, which is a challenge in this field. In our prior work, we screend germline mutations in BRCA1 and BRCA2 genes in 409 familial breast cancer patients in Chinese women. We found 20 Chinese-specific intron mutations of BRCA1/2. In this study, we will investigate the effect of these Chinese-specific intron mutations on the function of BRCA1/2 and evaluate the association of these mutations with breast cancer in women with these mutations in combination with clinic characteristics. We hope to reasonably explain the role of these intron mutation of BRCA1/2 in the development of breast cancer and deepen our insight into the function of BRCA1/2. In addition, the results may further guide clinical treatment of mutation carriers.

BRCA1/2基因是与家族性乳腺癌关系最为密切的两个基因。在中国家族性乳腺癌中BRCA1/2基因的致病性突变为10%。除此之外，BRCA1/2基因中还存在大量的功能不明突变，主要包括错义突变和内含子突变。目前研究主要集中在错义突变对BRCA1/2功能的影响，而很少关注BRCA1/2基因的内含子突变。BRCA1/2基因的内含子突变对BRCA1/2功能的影响已成为该领域最为棘手的难题。在本课题组的前期工作中，我们完成了409例中国家族性乳腺癌BRCA1和BRCA2基因全编码序列的检测，发现了20例中国人群特有的BRCA1/2基因内含子突变。本研究将采用生物信息学、功能学实验及临床表型相结合的策略，分析这些突变对BRCA1/2功能的影响，探索这些突变与乳腺癌发生的相关性。研究结果不仅可以拓宽我们对内含子功能的新认识，更为重要的是将直接影响突变携带者治疗方案的选择和预后的判断，具有重要的临床意义。

BRCA1/2基因是与家族性乳腺癌关系最为密切的两个基因。在中国家族性乳腺癌中BRCA1/2基因的致病性突变为10%。除此之外，BRCA1/2基因中还存在大量的功能不明突变，主要包括错义突变和内含子突变。目前研究主要集中在错义突变对BRCA1/2功能的影响，而很少关注BRCA1/2基因的内含子突变。BRCA1/2基因的内含子突变对BRCA1/2功能的影响已成为该领域最为棘手的难题。在本课题中，我们以乳腺癌为研究对象，完成了5931例乳腺癌患者BRCA1/2基因突变的检测，在这些样本中我们发现了30种中国人群特有的临近BRCA1/2基因剪切位点内含子突变。我们先采用生物信息学软件进行初步的致病性预测；进一步对预测有致病性的17种疑似致病突变，采用RT-PCR和直接测序方法进行分析，分析其对基因剪切功能的影响，探索这些突变与乳腺癌发生的相关性。结果表明7种疑似突变BRCA1 c.134+2T>G, c.135-2A>G, c.212+1G>T, c.442-1G>C, c.4185+1G>A, c.5278-2A>C和 BRCA2 c.8332-1G>A为致病性突变。10种疑似突变为非致病性突变（BRCA1 c.81-2A>G，c.4986+1G>T, c.5333-2A>G, c.5468-1G>A, BRCA2 c.9117+1G>T, c.8953+1G>A, c.8331+1G>A, c.631+1G>A c.516+1G>A和c.475+1G>T）。较突变非携带者相比，携带BRCA1/2致病性内含子突变患者的发病年龄年轻，且携带BRCA1/2致病性内含子突变患者更多地表现为双侧乳腺癌和较高的组织学分级，并更多地具有乳腺癌家族史。此外BRCA1/2致病性内含子突变患者更多地表现为三阴性乳腺癌。我们的研究表明BRCA1/2致病性内含子突变与中国乳腺癌的发生存在相关性，且BRCA1/2致病性内含子突变呈现中国人群自身的特点。在化疗药物敏感性方面，发现携带BRCA1/2致病性内含子突变的乳腺癌患者可能对新辅助化疗药物敏感。该研究结果拓宽了我们对人类基因组中存在的暗物质-非编码序列的新认识，更为重要的是通过鉴定BRCA1/2功能未名突变的致病性，得到的明确结果有助于我国乳腺癌患者及家族成员的遗传咨询，预防和治疗，具有重要的临床应用价值。

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