肝癌癌基因ARL影响S1P信号通路在肝癌发病机制中的作用及靶向干预研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81360309
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    金俊飞
  • 依托单位：
    桂林医学院
  • 学科分类：
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

It is estimated that about half of the global liver cancers is in China, which seriously endanger the health of our people. Because of the lack of stable and effective treatments in liver cancer, to explore new measures is imminent. Literature and our previous work confirmed that aldose reductase like gene (ARL) cloned from primary hepatocellular carcinoma is closely related to liver cancer. A recent report revealed that ARL is important to cell survival in other tumor cells, and gene silence by RNAi or inhibition by Epalrestat can lead cancer cell death. Moreover,lipids, especially phospholipids, reduced by more than 50% in these cells. As a naturally occurring phospholipid, S1P which is a key molecule of sphingolipid signaling pathway can mediate cell survival and the role of S1P in oncogenesis and tumor growth has been proven. We hypothesize: ARL promotes liver cancer cell growth and ARL inhibition induces liver cancer cell death by affecting the level of S1P; intervention in the ARL-S1P signaling pathway may be used in therapy of liver cancer. This project will study the mechanisms of ARL regulating S1P and help to elucidate the role of ARL in liver cancer; and further explore the feasibility of liver cancer therapy which is targeted to ARL-S1P signaling pathway.
据统计全球肝癌半数左右在中国，严重危害着我国人民的健康。对于肝癌，目前尚缺乏稳定有效的治疗方法，探索新的治疗措施迫在眉睫。醛糖还原酶相似基因（ARL）是从原发性肝癌组织中克隆的一个基因,文献报道和我们的前期工作证明ARL与肝癌关系密切。近期在其它肿瘤细胞发现ARL是肿瘤细胞存活的关键，RNAi介导的ARL基因沉默和Epalrestat对ARL的抑制能导致肿瘤细胞死亡；在ARL抑制的肿瘤细胞里脂质，尤其是磷脂降低50%以上。作为天然磷脂，S1P是神经鞘脂通路的关键分子，它能介导细胞存活，S1P还与肿瘤发生和肿瘤生长有关。我们假设：ARL能促进肝癌细胞生长，抑制ARL能诱导肝癌细胞死亡，其机制是通过调控 S1P水平；干预ARL-S1P信号通路能起到治疗肝癌的效果。本课题将研究ARL调控S1P的机制，为阐明ARL在肝癌中的作用提供帮助；并进一步以ARL-S1P信号通路为靶点探讨肝癌治疗的可行性。

结项摘要

据统计全球肝癌半数左右在中国，严重危害着我国人民的健康。对于肝癌，目前尚缺乏稳定有效的治疗方法，探索新的治疗措施迫在眉睫。醛糖还原酶相似基因（ARL，又叫AKR1B10）是从原发性肝癌组织中克隆的一个基因，文献报道和我们的前期工作证明AKR1B10与肝癌关系密切。近期在其它肿瘤细胞发现AKR1B10是肿瘤细胞存活的关键，RNAi介导的AKR1B10基因沉默和Epalrestat对AKR1B10的抑制能导致肿瘤细胞死亡；在AKR1B10抑制的肿瘤细胞里脂质，尤其是磷脂，降低50%以上。作为天然磷脂，S1P是神经鞘脂通路的关键分子，它能介导细胞存活，S1P还与肿瘤发生和肿瘤生长有关。本课题拟在细胞水平研究外源性AKR1B10基因表达增加S1P促进肝细胞生长的机制，以及AKR1B10抑制对S1P及肝癌细胞生长的影响及机制；在动物水平研究外源性AKR1B10基因表达对小鼠肝癌形成的影响，以及靶向干预AKR1B10-S1P信号通路对小鼠肝癌形成的影响。结果表明：人肝细胞QSG-7701与人肝癌细胞HepG2联合培养促进前者的细胞增殖；与HepG2共培养促进QSG-7701细胞增殖是由于两种细胞表达AKR1B10的水平差异引起的；S1P是AKR1B10的下游信号分子，在与HepG2联合培养促进QSG-7701细胞增殖中起关键作用；AKR1B10和S1P在原发性肝癌中水平增加，AKR1B10的mRNA表达水平与血清AFP的水平、肿瘤TNM分期和淋巴结转移相关，高mRNA水平预示更短的术后无瘤生存期（DFS）和总生存期（OS），高mRNA水平是肝癌术后独立预测指标。用AKR1B10抑制剂OA和S1P抑制剂FTY720对AKR1B10-S1P 信号通路进行靶向干预，两个抑制剂均显著抑制肝癌生长。OA和FTY720明显抑制ASAH1的表达，对ASAH3的影响不明显，表明ASAH1可能是AKR1B10-S1P信号通路的关键分子。结论：AKR1B10促进肝癌细胞生长是通过调控S1P来实现的，ASAH1可能是AKR1B10-S1P信号通路的关键分子，靶向打击AKR1B10-S1P信号通路能抑制肿瘤，达到治疗肝癌的效果。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（1）
专利数量（1）
Aldo-keto Reductase Family 1 Member B 10 Mediates Liver Cancer Cell Proliferation through Sphingosine-1-Phosphate.
醛酮还原酶家族 1 成员 B 10 通过 1-磷酸鞘氨醇介导肝癌细胞增殖
  • DOI：
    10.1038/srep22746
  • 发表时间：
    2016-03-07
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Jin J;Liao W;Yao W;Zhu R;Li Y;He S
  • 通讯作者：
    He S
Preoperative Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio as a New Prognostic Marker in Hepatocellular Carcinoma after Curative Resection.
术前中性粒细胞与淋巴细胞比率作为肝细胞癌根治性切除后新的预后标志物
  • DOI：
    10.1016/j.tranon.2014.02.011
  • 发表时间：
    2014-04
  • 期刊：
    TRANSLATIONAL ONCOLOGY
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Liao, Weijia;Zhang, Jingmei;Zhu, Qun;Qin, Liling;Yao, Wenmin;Lei, Biao;Shi, Wuxiang;Yuan, Shengguang;Tahir, Syed Abdul;Jin, Junfei;He, Songqing
  • 通讯作者：
    He, Songqing
Low-dose cytokine-induced neutral ceramidase secretion from INS-1 cells via exosomes and its anti-apoptotic effect
低剂量细胞因子诱导INS-1细胞通过外泌体分泌中性神经酰胺酶及其抗凋亡作用
  • DOI：
    10.1111/febs.12826
  • 发表时间：
    2014-06-01
  • 期刊：
    FEBS JOURNAL
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Zhu, Qun;Kang, Jian;He, Songqing
  • 通讯作者：
    He, Songqing
Dihydroceramide-desaturase-1-mediated caspase 9 activation through ceramide plays a pivotal role in palmitic acid-induced HepG2 cell apoptosis
二氢神经酰胺去饱和酶 1 通过神经酰胺介导的 caspase 9 激活在棕榈酸诱导的 HepG2 细胞凋亡中发挥关键作用
  • DOI：
    10.1007/s10495-016-1267-9
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Apoptosis
  • 影响因子：
    7.2
  • 作者：
    Qun Zhu;Jianjun Yang;Rongping Zhu;Xin Jiang;Wanlian Li;Songqing He;Junfei Jin
  • 通讯作者：
    Junfei Jin
p38 mitogen-activated protein kinase/activator protein-1 involved in serum deprivation-induced human alkaline ceramidase 2 upregulation
p38 丝裂原激活蛋白激酶/激活蛋白 1 参与血清剥夺诱导的人碱性神经酰胺酶 2 上调
  • DOI：
    10.3892/br.2014.394
  • 发表时间：
    2015-03-01
  • 期刊：
    BIOMEDICAL REPORTS
  • 影响因子：
    2.3
  • 作者：
    Huang, Zhaoquan;Huang, Guojin;Jin, Junfei
  • 通讯作者：
    Jin, Junfei

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其他文献

碱性神经酰胺酶生化特性、生物学功能及在肝癌中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    世界华人消化杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    董明骏;江克清;何松青;金俊飞
  • 通讯作者：
    金俊飞

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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