自噬在细胞存活、发育、稳态以及功能维持中发挥关键作用，但其在CD8+ CTL杀伤功能中的作用尚不清楚。我们发现自噬缺陷的CD8+T细胞活化后具有野生型细胞更强的杀伤活性，包括体内杀伤和体外杀伤，特异性杀伤和非特异性杀伤。该杀伤活性主要由穿孔素/颗粒酶介导，自噬缺陷CTL表达更高水平的穿孔素和颗粒酶B。体内实验表明自噬缺陷CTL具有更强的抗肿瘤活性，约有30%小鼠出现肿瘤消退。分子机制研究发现，自噬缺陷的CD8+T细胞易于被抗原活化，表现为活化marker增高、增殖加快以及IFN-γ合成增加。活化过程中Rac1和Rac2能结合SQSTM1/p62，从而发生降解，而自噬缺陷则抑制Rac降解。干扰Rac表达则明显抑制CTL杀伤活性和CD8+T细胞的活化，因此自噬可能通过促进Rac的降解，将CD8+T细胞的活化控制在合适程度。此外，自噬缺陷的Crohn’s病患者来源的外周血CTL表现出更强的非特异杀伤活性，而且Crohn’s病患者和健康人肠道组织染色结果提示穿孔素/颗粒酶B的表达水平和LC3荧光强度呈反比，与p62表达水平则呈正比，表明自噬缺陷CTL在Crohn’s病发病机制中发挥作用。该项目为CTL抗肿瘤作用和Crohn’s病的治疗方案提供新思路。