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人类T淋巴细胞白血病1型病毒HBZ蛋白通过抑制C/EBPalpha信号通路促进肿瘤细胞生长的机制研究
结题报告
批准号:
31200128
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
26.0 万元
负责人:
赵铁军
依托单位:
学科分类:
C0107.病毒学
结题年份:
2015
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
李涛、邵邻相、高海涛、李美、孙银苍、金彬、成文召
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中文摘要
人类T淋巴细胞白血病1型病毒(HTLV-1)是成人T细胞白血病(ATL)的致病病原。由HTLV-1反义链编码的HBZ蛋白在ATL发病过程中扮演重要角色。我们研究显示,HBZ具有促进肿瘤细胞生长的作用,但机制不详。申请人前期发现HBZ蛋白显著抑制C/EBPalpha信号传导途径。同时还发现,HBZ可抵消C/EBPalpha对T细胞生长的抑制作用。因此,我们推测"HBZ负向调节C/EBPalpha信号通路,从而解除C/EBPalpha对肿瘤细胞生长的抑制作用"是HBZ促进肿瘤细胞生长的机制。本项目拟应用荧光素酶报告系统,RT-PCR,siRNA,免疫沉淀,Western blot等技术,从体外细胞水平和体内实验动物水平,研究HBZ蛋白对C/EBPalpha信号通路的调控作用,进而揭示HBZ促进肿瘤细胞生长的分子机制。该研究将为阐明HTLV-1致癌机理提供新思路,并为治疗ATL提供新靶点。
英文摘要
Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) is the etiologic agent of adult T-cell leukemia (ATL). The HTLV-1 bZIP factor (HBZ), which is encoded by the minus strand of HTLV-1 provirus, plays critical role in the leukemogenesis of ATL. Our previous studies have shown that the expression of HBZ in T-cells promotes T-cell proliferation, while the mechanism is still unknown. Our pre-study observed that HBZ suppressed C/EBPalpha signaling pathway. In addition, HBZ overcame C/EBPalpha-mediated cell proliferation block. Thus, we speculate that HBZ may support proliferation of ATL cells through inhibiting C/EBPalpha signaling. In this project, we will study the effect of HBZ on C/EBPalpha signaling pathway using different molecular methods, such as luciferase assay, RT-PCR, siRNA, immunoprecipitation, Western blot etc, and clarify the molecular mechanism by which HBZ promotes proliferation of T-cells in vitro and in vivo. This research may provide new insights into the mechanism of oncogenesis by HTLV-1, and implicate HBZ and C/EBPalpha as potential therapeutic targets.
背景:人类T淋巴细胞白血病1型病毒(HTLV-1)是成人T细胞白血病(ATL)的致病病原。在HTVL-1所编码的病毒基因中,HBZ是唯一一个在所有ATL病人样品中都持续、稳定表达的病毒基因。而且,HBZ在促进细胞增生、诱发T细胞淋巴瘤的过程中扮演重要的角色。然而,HBZ诱导肿瘤细胞恶性增殖的分子机制不详。.结果:通过本项目研究,我们发现HBZ蛋白能显著抑制由病毒蛋白Tax所激活的C/EBPalpha信号传导途径。同时,HBZ蛋白抵消了C/EBPalpha对HTLV-1病毒转录的抑制作用。为了进一步了解其潜在分子机制,我们运用免疫共沉淀和染色质免疫共沉淀技术观察到HBZ能与C/EBPalpha蛋白结合,从而抑制了C/EBPalpha蛋白与DNA的结合能力。HBZ蛋白的AD和bZIP结构域参与了HBZ对C/EBPalpha信号通路的抑制作用。此外,Realtime-PCR和Western Blot实验发现C/EBPalpha在ATL病人样品及HTLV-1感染细胞株中均呈现高表达。分子机制研究发现HBZ可以与C/EBPalpha基因的启动子结合,从而激活其转录活性。最后,我们运用细胞及转基因动物实验发现HBZ可抵消C/EBPalpha蛋白对白血病细胞生长的抑制作用。同时HBZ选择性的调控C/EBPalpha信号通路下游与肿瘤发生、细胞生长相关靶基因的表达,从而促进白血病细胞的恶性增殖。.结论及意义:在本项目中,我们运用多种分子生物学技术,从体外细胞水平和体内实验动物水平,研究了HBZ蛋白对C/EBPalpha信号通路的抑制作用,进而揭示HBZ促进肿瘤细胞生长的分子机制。该研究为阐明HTLV-1致癌机理提供新思路,并为治疗ATL提供新靶点。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:2014
期刊:浙江师范大学学报(自然科学版)
影响因子:--
作者:郑有芳;郭一孚;蒋欢乐;徐怡
通讯作者:徐怡
Development of T cell lymphoma in HTLV-1 bZIP factor and Tax double transgenic mice
HTLV-1 bZIP因子和Tax双转基因小鼠T细胞淋巴瘤的发生
DOI:10.1007/s00705-014-2099-y
发表时间:2014-05
期刊:Archives of Virology
影响因子:2.7
作者:Zhao, Tiejun;Satou, Yorifumi;Matsuoka, Masao
通讯作者:Matsuoka, Masao
HTLV-1 bZIP factor supports proliferation of adult T cell leukemia cells through suppression of C/EBPalpha signaling.
HTLV-1 bZIP 因子通过抑制 C/EBPalpha 信号传导支持成人 T 细胞白血病细胞的增殖。
DOI:--
发表时间:2013
期刊:Retrovirology
影响因子:3.3
作者:Xu, Lingling;Yu, Juntao;Ohshima, Koichi;Matsuoka, Masao
通讯作者:Matsuoka, Masao
DOI:--
发表时间:2015
期刊:浙江师范大学学报(自然科学版)
影响因子:--
作者:陈梦云;蒋欢乐;徐玲玲;赵铁军
通讯作者:赵铁军
DOI:--
发表时间:2015
期刊:生物工程学报
影响因子:--
作者:徐玲玲;郭伟;刘颖;张雪青;于俊涛;吴文才;赵铁军
通讯作者:赵铁军
TGF-beta信号通路促进人类T细胞白血病1型病毒侵染的作用及其机制研究
  • 批准号:
    LY21C010001
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    0.0万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    赵铁军
  • 依托单位:
长链非编码RNA-ANRIL在人类T淋巴细胞白血病1型病毒致癌中的作用及其分子机制研究
  • 批准号:
    31470262
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    85.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    赵铁军
  • 依托单位:
国内基金
海外基金