链霉菌GB-2中西索米星与新霉素共合成的代谢机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31370095
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    85.0万
  • 负责人：
    陈义华
  • 依托单位：
    中国科学院微生物研究所
  • 学科分类：
    C0103.微生物组学与代谢
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Both sisomicin and neomycin are aminoglycosides derived from paromamine, which are produced normally by Micromonospora inyoensis and Streptomyces fradiae respectively. Significantly, a marine Streptomyces strain S. sp. GB-2 can yield both antibiotics at certain fermentation conditions. Genome scanning of S. sp. GB-2 found only one set of paromaine biosynthetic genes locating in the neomycin cluster, which suggested that sisomicin and neomycin share the paromamine biosynthetic genes in S. sp. GB-2. Researches on sisomicin biosynthesis have been impeded seriously since genetic manipulation of M. inyoensis is not amenable. We circumvent this difficulty by establishing the genetic system of S. sp. GB-2, another producer of sisomicin. The biosynthetic pathway of neomycin is almost clear. However, there is no report on the regulatory mechanism of neomycin production. In this project, we will use the special marine Streptomyces sp. GB-2 as a model organism to delineate the biosynthetic pathway of sisomicin, to elucidate the neomycin regulatory mechanism and to depict the relationship between sisomcin and neomycin production in S. sp. GB-2. Both sisomicin and neomycin are widely used anti-infection drugs. Our studies will demonstrate the detailed metabolic mechanisms of sisomicin and neomycin and set the stage for a better utilization of the two antibiotics.
西索米星和新霉素都是以巴龙霉胺为前体合成的氨基糖苷类抗生素，一般由尤尼小单孢菌和弗氏链霉菌分别产生。我们发现海洋链霉菌GB-2在特定发酵条件下可以同时产生这两种抗生素。对链霉菌GB-2基因组的扫描测序发现唯一的一组巴龙霉胺合成基因存在于新霉素的基因簇中，说明在链霉菌GB-2中西索米星和新霉素共用了巴龙霉胺的合成基因。西索米星的生物合成研究受困于产生菌尤尼小单孢菌的遗传操作困难，开展得并不深入。我们已经建立起链霉菌GB-2的遗传操作系统，避开了这个难题。另外，对新霉素代谢调控机制的研究至今未见报道。鉴于此，我们将利用这株特殊的链霉菌GB-2为研究材料，力求阐明西索米星的生物合成途径，揭示新霉素的代谢调控机制，并探索链霉菌GB-2中这两种抗生素代谢之间的关系。西索米星和新霉素都是临床应用广泛的抗感染药物。我们的研究将深入地揭示它们的代谢机理，为更好地利用这两种重要的抗生素打下基础。

结项摘要

新霉素是典型的氨基糖苷类抗生素，具有重要的医疗和兽药价值。本课题致力于从分子水平研究新霉素生物合成调控机理。通过细致的分子生物学和生物化学的研究勾勒出了新霉素生物合成调控的大概通路：由AfsA-g合成GBL类信号分子，通过NeoR，调控NeoG，NeoH双组份信号系统，推测NeoH可以复调控neoI的功能，NeoI从neoE~neoD转录单元的启动子区解离后，相关新霉素生物合成基因开始表达，从而启动新霉素生物合成。另外，我们还发现，在氨基糖苷类抗生素hygromycin B，kanamycin，lividomycin，paromomycin, ribostamycin中，neoI的同源基因是保守存在的。我们在大肠杆菌中表达相关蛋白，EMSA证明它们都结合一致的保守位点。对比各基因簇排列，我们推测这类调控基因都可以调控包含2-DOS合成基因在内的含有十几个氨基糖苷类抗生素合成基因的转录单元，从而调控氨基糖苷类抗生素生物合成。这一发现为氨基糖苷类抗生素调控研究和高产菌株构建提供了参考。在本课题的支持下，我们还对糖苷类化合物Paulomycin的生物合成及调控机制进行了初步研究。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identification and Analysis of the Paulomycin Biosynthetic Gene Cluster and Titer Improvement of the Paulomycins in Streptomyces paulus NRRL 8115
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  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0120542
  • 发表时间：
    2015-03-30
  • 期刊：
    PLOS ONE
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Li, Jine;Xie, Zhoujie;Chen, Yihua
  • 通讯作者：
    Chen, Yihua
Discovery of pentangular polyphenols hexaricins A-C from marine Streptosporangium sp CGMCC 4.7309 by genome mining
通过基因组挖掘从海洋链孢子囊 CGMCC 4.7309 中发现五角多酚 hexaricins A-C
  • DOI：
    10.1007/s00253-015-7248-z
  • 发表时间：
    2016-05-01
  • 期刊：
    APPLIED MICROBIOLOGY AND BIOTECHNOLOGY
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Tian, Jun;Chen, Haiyan;Chen, Yihua
  • 通讯作者：
    Chen, Yihua
Neomycin biosynthesis is regulated positively by AfsA-g and NeoR in Streptomyces fradiae CGMCC 4.7387
弗拉迪链霉菌 CGMCC 4.7387 中的新霉素生物合成受到 AfsA-g 和 NeoR 的正向调节
  • DOI：
    10.1007/s11427-017-9120-8
  • 发表时间：
    2017-09-01
  • 期刊：
    SCIENCE CHINA-LIFE SCIENCES
  • 影响因子：
    9.1
  • 作者：
    Meng, Xiangxi;Wang, Wenzhao;Chen, Yihua
  • 通讯作者：
    Chen, Yihua

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  • 通讯作者：
    陈义华

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
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          F --> G[IFN-β表达水平测定]
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          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
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