HBx通过激活ERKs影响细胞周期素D1蛋白质转移

慢性HBV感染是我国肝癌发生主要病因。HBx致癌机制之一为通过Ras/RAf/MEK/ERKs信号通路激活ERKs，使GSK-3β蛋白磷酸化，丧失磷酸激酶活性，导致β-连环蛋白细胞内聚集和分布异常，在转录水平上调细胞周期素D1等促细胞增殖基因表达。我们的前期工作已证明，与单纯过量表达相比，D1的细胞核内聚集性具有更强的致癌作用。D1蛋白质出核运输和降解也依赖GSK－3β的磷酸化修饰，我们推测HBx通过ERKs所致GSK-3β磷酸激酶活性抑制可造成D1蛋白质在细胞核内滞留，导致肝细胞恶性转化和癌变。本课题将通过对原发性肝癌免疫组化分析及体外肝癌细胞系转染等，研究肝癌发生中HBx表达、ERK磷酸化激活、GSK－3β磷酸激酶活性抑制和与细胞周期素D1蛋白异常运输、降解的关系，及D1细胞核分布的致肝癌作用。并探讨用针对ERK1/2信号通路关键激酶MEK的靶向药物治疗HBV感染相关肝癌治的意义。