线粒体硫加双氧酶ETHE1介导细胞自噬过度活化在贫铀肾毒性中的作用及其机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81472913
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    郝玉徽
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H29.放射医学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31
  • 项目参与者：
    徐辉； 徐辉； 高继宁； 刘晶； 黄嘉伟； 皮会丰； 李宏； 刘聪；
  • 关键词：
    肾毒性自噬凋亡贫铀

项目摘要

Depleted uranium (DU) is widely used in the civil and military activities, and kidney is the main target organ of toxicity of DU. However, the mechanism of DU-induced nephrotoxicity needs to clarify. Our previous research has confirmed that after 24h exposure to DU, the autophagic vacuoles in the human embryonic kidney cells (HEK293) increase, the autophagy marker LC3-Ⅱ increases, and cytotoxicity decreases after using autophagy inhibitor, suggesting that autophagy may play an important role in DU-induced nephrotoxicity. Meanwhile, mitochondrial sulfur dioxygenase ETHE1 decreases as the exposure dose of DU increases, with increasiong autoghagy flux. ETHE1 is a p53 inhibitor, and p53/AMPK axis is an important signal pathway of autophagy. On the basis of the latest research, we speculate that through reducing ETHE1, activation of p53/AMPK pathway and inhibiting mTOR pathways, DU might induce autophagy overactive which affects the nephrotoxicity. To confirm this hypothesis, in vitro and vivo model of DU-induced nephrotoxicity will be set by using HEK293 cells and mice. Molecular biology, siRNA technology and flow cytometry will be used to determine the effect of DU on autophagy and the role of autophage on the nephrotoxicity, and explore the mechanisms of DU-induced autophagy by EHTE1, p53 and AMPK. This study will provide a novel therapeutic target for the prevention and treatment of DU-induced nephrotoxicity.
贫铀被广泛应用于民事和军事活动中，肾脏是其中毒的靶器官，但中毒机制有待于研究。我们前期研究发现人胚肾细胞HEK293暴露于贫铀后24h，胞内自噬体增多，自噬体膜标志蛋白LC3-Ⅱ增高，而使用自噬抑制剂后，贫铀的细胞毒性降低，提示自噬过度活化可能在贫铀肾毒性中发挥了重要作用。同时还发现，随贫铀诱导细胞自噬水平的增高，细胞内线粒体硫加双氧酶ETHE1逐渐降低。结合最新研究进展，ETHE1是p53的抑制蛋白，而p53/AMPK又是自噬调节的关键通路，推测贫铀可能通过下调ETHE1，激活p53/AMPK信号通路，抑制mTOR途径，促进细胞自噬过度活化而导致其肾毒性。为证实这一假说，拟利用本室已建立的体内外贫铀中毒模型，采用分子生物学、基因转染、siRNA干扰、流式细胞术等技术，评价贫铀对肾细胞自噬的影响及其在肾毒性中的作用，探讨ETHE1、p53及AMPK对其调控机制，为防治贫铀中毒提供新靶点。

结项摘要

贫铀被广泛应用于民事和军事活动中，肾脏是其中毒的靶器官，但中毒机制有待于研究。本项目的研究目的是探究自噬在贫铀诱导的肾毒性中的作用并确定其机制。研究发现人胚肾细胞（HEK293）暴露于贫铀4h后，胞内自噬体增多，自噬体膜标志蛋白LC3-Ⅱ增高，而使用自噬抑制剂后，贫铀的细胞毒性降低，提示自噬过度活化可能在贫铀肾毒性中发挥了重要作用。自噬抑制剂通过阻断自噬，进而改善了贫铀诱导的肾毒性。我们还发现HEK293细胞暴露于贫铀后引起细胞核p53的活化和mTOR通路的抑制，同时随着贫铀暴露剂量的增加，细胞自噬水平的增高，细胞内线粒体硫加双氧酶ETHE1逐渐降低。对 HEK293 细胞进行ETHE1基因干扰发现，细胞核p53的表达显著增加，贫铀诱导的肾毒性中细胞自噬过度活化。综上所述，我们的研究结果表明，贫铀通过减少ETHE1，激活p53通路，抑制mTOR通路促进自噬过度活化，从而导致肾毒性。本研究将为预防和治疗贫铀所致的肾毒性提供新的治疗靶点。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（4）
专利数量（2）
Ghrelin protects against depleted uranium-induced bone damage by increasing osteoprotegerin/RANKL ratio
Ghrelin 通过增加骨保护素/RANKL 比率来防止贫铀引起的骨损伤
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2018.02.015
  • 发表时间：
    2018-03-15
  • 期刊：
    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Hao, Yuhui;Gao, Rui;Li, Rong
  • 通讯作者：
    Li, Rong
Metallothionein deficiency aggravates depleted uranium-induced nephrotoxicity
金属硫蛋白缺乏会加重贫铀引起的肾毒性
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2015.06.019
  • 发表时间：
    2015-09-15
  • 期刊：
    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Hao, Yuhui;Huang, Jiawei;Li, Rong
  • 通讯作者：
    Li, Rong
Effect of a novel polyethylene glycol compound on lung lavage in dogs after the inhalation of depleted uranium dust
新型聚乙二醇化合物对狗吸入贫铀粉尘后肺灌洗的影响
  • DOI：
    10.1080/09553002.2018.1446228
  • 发表时间：
    2018-03
  • 期刊：
    International Journal of Radiation Biology
  • 影响因子：
    2.6
  • 作者：
    Jiong Ren;Yuhui Hao;Rui Gao;Ying Zhang;Yonghong Ran;Jing Liu;Xiaotian Dai;Wei Xiong;Yongping Su;Rong Li
  • 通讯作者：
    Rong Li
放创复合伤创面难愈机制及治疗的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中华放射医学与防护杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    冉永红;高继宁;卢丙慧;贺莹娟;粟永萍;郝玉徽
  • 通讯作者：
    郝玉徽
Ghrelin protects against depleted uranium-induced apoptosis of MC3T3-E1 cells through oxidative stress-mediated p38-mitogen-activated protein kinase pathway
Ghrelin 通过氧化应激介导的 p38 丝裂原激活蛋白激酶途径防止贫铀诱导的 MC3T3-E1 细胞凋亡
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Toxicology and Applied Pharmacology
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Yuhui Hao;Jiawei Huang;Cong Liu;Hong Li;Jing Liu;Yiping Zeng;ZhangyouYang;Rong Li
  • 通讯作者：
    Rong Li

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  • 作者：
    郝玉徽;李蓉;粟永萍
  • 通讯作者：
    粟永萍
金属硫蛋白和锌对急性贫铀中毒大鼠的解毒效果研究
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    --
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  • 作者：
    任泂;李蓉;刘晶;陈世国;邹德兴;郝玉徽;粟永萍
  • 通讯作者：
    粟永萍
铀的急性肾毒性及其救治方法研究进展
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2013.02.026
  • 发表时间：
    2013-04
  • 期刊：
    中华放射医学与防护杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郝玉徽;刘聪;粟永萍;李蓉
  • 通讯作者：
    李蓉

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血小板反应蛋白TSP-1对贫铀急性暴露所致甲状腺损伤的调控作用及机制研究
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    2019
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  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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