线粒体磷酸酶PTPMT1调节小细胞肺癌干细胞代谢及生物学特性研究

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基本信息

  • 批准号:
    81760529
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
  • 资助金额:
    34.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1810.肿瘤干细胞
  • 结题年份:
    2021
  • 批准年份:
    2017
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The cancer stem cells are located in hypoxic microenvironment and with abnormal energy metabolism. These characteristics are very important for developing novel target therapeutics. Ferroptosis is a recently recognized form of regulated cell death which closely related to energy metabolism and chemo-sensitivity. Our previous works indicated that PTPMT1 is a specific mitochondrial phosphatase closely related to energy metabolism and regulated by hypoxia signaling. However, its expression and roles in regulation of lung cancer stem cells including energy metabolism, ferroptosis and chemo-sensitivity have not been explored. In this study, by analyzing of PTPMT1 in clinical samples of patients with SCLC and PDX models, we will systematically elucidate the roles of PTPMT1 in regulation of lung cancer stem cell characteristics. By using the PTPMT1 silence strategies, we will clarify the roles of PTPMT1 in invasion, proliferation, apoptosis regulation and their mechanisms. We will establish of the assays for ferroptosis and clarify its roles in regulation of ferroptosis and chemo-resistance. The correlation of PTPMT1 expression and SCLC cell chemo-resistance will be explored. In conclusion, this project will elucidate a novel pathophysiological mechanism for SCLS development and provide novel diagnosis and therapeutic targets.
低氧微环境和能量代谢异常是肿瘤干细胞的重要特征,也是肿瘤靶向治疗的重要领域。细胞铁死亡是新近发现的一种细胞死亡方式。我们前期工作发现PTPMT1是线粒体特异并与细胞能量代谢密切相关的磷酸酶,并受低氧信号调控。但其在肺癌干细胞的表达调控及在细胞铁死亡及化疗敏感性的作用和机制并不清楚。本课题通过临床SCLC病人的标本分析和PDX动物模型,系统阐明低氧调控SCLC干细胞调控PTPMT1表达作用的机制;通过基因干涉策略,系统阐明其在SCLC细胞侵袭、增殖、凋亡、恶性转化过程中的作用;建立肺癌细胞铁死亡的检测技术,阐明其对细胞铁死亡的调控作用和机制;阐明PTPMT1和SCLC细胞耐药形成的相关性。本课题将阐明为SCLC病理生理的新机制并为其诊断及治疗提供新的靶点。

结项摘要

本项目主要研究线粒体特异性磷酸酶PTPMT1与小细胞肺癌诊断与治疗的相关性。本项目主要观察了PTPMT1在小细胞肺癌病人标本中表达调控及对肺癌细胞生物学特性的影响。主要进展包括:(1)利用免疫组化检测了SCLC病人标本PTPMT1的表达,发现PTPMT1在SCLC细胞细胞中表达上调。分析SCLC的TCGA数据发现PTPMT1与临床患者的生存率密切相关。PTPMT1高表达SCLC病人的生存期短。因此,我们推论PTPMT1表达与SCLC患者生存率相关。(2)PTPMT1调控SCLC细胞的生物学特性。利用慢病毒介导的shRNA沉默确定了影响肺癌细胞的增殖,PTPMT1沉默后克隆形成减低、凋亡增加并影响细胞迁移等生物学特性。体外实验验证了沉默PTPMT1后抑制A549细胞增殖的结论。(3)建立了SCLC细胞铁死亡的模型,发现Erastin等诱导剂能够诱导SCLC细胞的死亡,其诱导细胞死亡与ROS密切相关,并能够被铁的螯合剂Fer-1逆转,从而确定是理想的铁死亡模型。(4)干涉PTPMT1导致肺癌细胞的糖代谢异常,线粒体功能紊乱,并导致细胞死亡。但PTPMT1抑制导致的细胞死亡并不能够被Fer-1逆转。(5)在PTPMT1处理后细胞RNA测序结果表明,PTPMT1影响肺癌细胞的呼吸链及线粒体内膜蛋白等表达变化;(6)在PTPMT1表达调控中,通过测序发现可变剪切调控分子NUDT21能够调控PTPMT1的可变剪切,NUDT21在SCLC细胞上低表达,并高表达NUDT21能够抑制SCLC细胞的增殖、促进细胞死亡。(7)进一步发现了铁死亡调控基因SENP1,A20,ACSL4和GPX4等在SCLC细胞异常表达,干涉铁死亡调控分子SENP1能够促进肺癌细胞对靶向药物的敏感性。本项目确定了PTPMT1是SCLC治疗的靶点,干涉其调控分子NUDT21和铁死亡调控分子SENP1能够改变肺癌细胞对化疗的敏感性。PTPMT1有望成为肺癌诊断和治疗的靶

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(2)
NUDT21 suppresses the growth of small cell lung cancer by modulating GLS1 splicing
NUDT21通过调节GLS1剪接抑制小细胞肺癌的生长
  • DOI:
    10.1016/j.bbrc.2020.03.089
  • 发表时间:
    2020-05-28
  • 期刊:
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子:
    3.1
  • 作者:
    Gao, Chuan-Cheng;Xu, Qin-Qin;Wang, Li-Sheng
  • 通讯作者:
    Wang, Li-Sheng
肺癌相关成纤维细胞的异质性及研究进展
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    重庆医学
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    谢志丹;梁亚奇;徐芹芹
  • 通讯作者:
    徐芹芹
Comparison of Next-Generation Sequencing and Ventana Immunohistochemistry in Detecting ALK Rearrangements and Predicting the Efficacy of First-Line Crizotinib in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
新一代测序和 Ventana 免疫组织化学在检测 ALK 重排和预测一线克唑替尼在晚期非小细胞肺癌患者中的疗效的比较
  • DOI:
    10.2147/ott.s265974
  • 发表时间:
    2020-01-01
  • 期刊:
    ONCOTARGETS AND THERAPY
  • 影响因子:
    4
  • 作者:
    Zeng,Liang;Li,Yizhi;Wang,Zhenxing
  • 通讯作者:
    Wang,Zhenxing

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  • 作者:
    高可可;杜杰毫;张丽华;徐芹芹;郭元龙;胡雁鸣;谢海波
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  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
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  • 作者:
    徐芹芹;孙慧燕;肖凤君;石雪峰;李宇翔;王华;王立生;格日力
  • 通讯作者:
    格日力

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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