GPR119/DPP4双靶点创新化合物HBK001调节胰岛α细胞GLP-1旁分泌作用的机制研究

批准号:
81803597
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
21.5 万元
负责人:
环奕
依托单位:
学科分类:
H3507.代谢性疾病药物药理
结题年份:
2021
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
李彩娜、刘泉、白国良、周甜、申竹芳
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中文摘要
近年来胰岛α细胞的功能及在糖尿病发病中的角色受到越来越多的关注,许多证据表明胰岛α细胞也能分泌GLP-1,并可能通过旁分泌作用调节胰岛β细胞功能。我们首次发现GPR119激动剂可促进胰岛α细胞分泌GLP-1,并且自主研发的新型GPR119/DPP4双靶点化合物HBK001可明显改善糖尿病小鼠胰岛β细胞的存活及功能。因此我们推测HBK001不仅促进GLP-1分泌,而且抑制GLP-1降解,在胰岛能明显增强GLP-1的旁分泌作用,从而增强GLP-1对胰岛β细胞功能的改善作用。为验证此假设,拟在本项目中探讨胰岛α细胞GLP-1分泌及其调节机制,考察GPR119表达(过表达和基因敲除)和活性(HBK001药物作用)对胰岛GLP-1的调节作用,探讨胰岛GLP-1对胰岛细胞功能的有益作用,阐述胰岛GLP-1旁分泌调节是HBK001改善胰岛细胞功能的新机制,为新型糖尿病药物研发提供理论和实验依据。
英文摘要
Recently, the functions of pancreatic islet α cells and their roles in diabetic pathogenesis attracted more and more research concerns. Lots of evidences demonstrate that pancreatic islet α cells can secrete GLP-1 and regulate the function of pancreatic islet β cells by a paracrine mechanism. For the first time, we found that GPR119 agonists could promote GLP-1 secretion from islet α cells and a novel GPR119/DPP4 dual-target compound we discovered, HBK001, could significantly improve the survival and functions of pancreatic islet β cells in diabetic mice. Therefore, we hypothesize that HBK001 can enhance GLP-1 paracrine in pancreatic islets by not only promoting GLP-1 secretion, but also inhibiting degradation of GLP-1, then strengthen the improvement on the function of pancreatic islet β cells. In this research to identify our hypothesis, we will explore the underling mechanism of GLP-1 secretion in pancreatic islet α cells, evaluate the regulatory effect on islet GLP-1 by GPR119 expression, such as gene overexpression and gene knock-out, and GPR119 activation by HBK001, investigate the beneficial effect of islet GLP-1 on pancreatic islet cell’s function, illustrate that GLP-1 paracrine regulation is a novel mechanism by which HBK001 improves the function of pancreatic islet cells. Our research will provide theoretical and experimental basis for the discovery of new anti-diabetic drugs.
前期研究表明胰岛α细胞也能分泌GLP-1,并可能通过旁分泌作用调节胰岛β细胞功能。我们发现GPR119/DPP4双靶点化合物HBK001改善糖尿病胰岛β细胞功能,且可能通过增强胰岛内GLP-1旁分泌作用发挥该药效作用。HBK001通过激活胰岛α细胞的GPR119促进GLP-1的分泌,通过抑制胰岛内DPP4,较大程度地维持GLP-1的活性,因此能增强胰岛内GLP1通路活性,通过旁分泌途径发挥改善胰岛β细胞功能。在体内水平(GPR119全身敲除的小鼠和胰岛α细胞GPR119特异性敲除的小鼠)考察了HBK001的药效作用,发现胰岛α细胞GPR119敲除导致HBK001的部分药效作用消失和减弱,提示胰岛α细胞GPR119参与HBK001的药理作用机制。本研究不仅证明了胰岛内GLP-1可以改善β细胞功能,并且胰岛GLP-1旁分泌调节机制参与了HBK001的药效学作用,为糖尿病新药研发提供了理论基础和实验依据。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
The optimization of xanthine derivatives leading to HBK001 hydrochloride as a potent dual ligand targeting DPP-IV and GPR119
黄嘌呤衍生物的优化导致 HBK001 盐酸盐作为靶向 DPP-IV 和 GPR119 的有效双配体
DOI:10.1016/j.ejmech.2019.112017
发表时间:2020-02-15
期刊:EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
影响因子:6.7
作者:Li, Gang;Meng, Bingxu;Huang, Haihong
通讯作者:Huang, Haihong
Histone deacetylase 3-selective inhibitor RGFP966 ameliorates impaired glucose tolerance through beta-cell protection
组蛋白脱乙酰酶 3 选择性抑制剂 RGFP966 通过 β 细胞保护改善糖耐量受损
DOI:10.1016/j.taap.2020.115189
发表时间:2020
期刊:Toxicology and Applied Pharmacology
影响因子:3.8
作者:Lei Lei;Bai Guoliang;Wang Xing;Liu Shuainan;Xia Jie;Wu Song;Huan Yi;Shen Zhufang
通讯作者:Shen Zhufang
FXR-S332磷酸化在非酒精性脂肪肝炎中的调控机制及药物干预
- 批准号:82373922
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:49.00万元
- 批准年份:2023
- 负责人:环奕
- 依托单位:
国内基金
海外基金
