探索肠缺血再灌注引发谵妄的机制:5-HT诱导T细胞释放IL-6,进而激活脑内小胶质细胞IDO-1/QUIN
结题报告
批准号:
81902009
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
20.0 万元
负责人:
牟静岚
依托单位:
学科分类:
H1602.器官功能衰竭与支持
结题年份:
2022
批准年份:
2019
项目状态:
已结题
项目参与者:
--
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中文摘要
术后谵妄多发于ICU,严重影响患者预后,其发病机制不清。申请者前期率先采用小肠反复缺血再灌注(I/R)手术导致小鼠急性脑功能障碍的模型,成功地模拟了临床腹部手术术后谵妄的重点特征。申请者进一步研究发现:反复肠I/R导致五羟色胺释放(5-HT)并活化肠上皮内CD4+T淋巴细胞产生IL-6,后者进入中枢激活小胶质细胞从而诱发小鼠急性脑功能障碍;研究又发现,IL-6系通过上调小胶质细胞内的吲哚胺2,3-二氧化酶-1(IDO-1),促进神经毒性喹啉酸(QUIN)的生成,造成了脑胆碱能系统受损,最终诱发小鼠术后谵妄特征性的脑功能障碍。因此,申请者提出假说:小肠反复I/R过程中,肠源性5-HT诱导肠上皮CD4+T淋巴细胞活化产生IL-6,从而激活脑内小胶质细胞IDO-1大量生成QUIN,最终导致术后谵妄脑功能障碍。本项目将通过在体和离体等系列实验验证该假说,以期揭示术后谵妄发病的肠脑轴机制。
英文摘要
Delirium is prevalent in the patients at ICU who have undergone the major abdominal surgery. It is well established that postoperative delirium (POD) is associated with poor clinical outcomes, particularly the development of post operation cognition dysfunction. Nevertheless, the mechanism of POD is still unclear. The applicator firstly adopted small intestine repeated I/R protocol (10-min Ischemia/5-min Reperfusion, repeat 3 times) in mouse to introduce the acute brain dysfunction within 24 hr, which mimics the key features of POD. It is then found that the acute brain dysfunction of mouse is mediated by IL-6 activating microglia. At the beginning, repeated I/R of small intestine caused intraepithelial CD4+T lymphocytes (IEL- CD4+T) to be functionally activated to produce the IL-6 at the early stage. It is suggested that IL-6 from IEL- CD4+T further increased mRNA levels of IDO-1, an enzymes uniquely produced and presented in microglia/macrophage, and therefore subsequently increasing the concentration of quinolinic acid (QUIN). Quinolinic acid has a potent neurotoxic effect on the cholinergic neuron in brain, particularly the important regions of PFC, STR, Hippocampus, and BLA. Therefore, we hypothesized that IL-6 production by 5-HT stimulating IEL- CD4+T in small intestine mediated the up-regulation of IDO-1/QUIN pathway in brain and the associated acute brain dysfunction in mice undergoing repeated intestinal I/R. We will testify the hypothesis through a series of in vivo and in vitro experiments. The project will not only enhance the knowledge of the communication mechanism of intestine-brain-axon, but also provide new potential targets for the intervention of postoperative delirium in ICU.
背景:术后谵妄可造成长期认知功能障碍,其发病机制尚不清楚。鉴于一直缺乏病理生理机制相似的动物谵妄样模型,防治术后谵妄有效措施的研究一直没有取得进展。.主要研究内容:基于肠脑轴理论,本项目采用小肠系膜上动脉(SMA)结扎10分钟开放5分钟反复三次的手术方案,评估小鼠术后6,9,24小时行为学,包括旷场实验,Y迷宫和食物埋藏实验,并研究三种行为学综合Z分在术后24小时内的改变;通过免疫荧光染色和综合形态学分析,研究术后6,9,24小时BLA, PFC, DGib, CA3, STR五个脑区小胶质细胞活化的情况;通过给与米诺环素 (MINO)、IL-6 抗体或 IL-6来探讨脑小胶质活性是否发生变化;吲哚胺 2,3-双加氧酶-1 (IDO-1) 和喹啉酸 (QUIN) 的表达则分别通过 RT-PCR 和高效液相色谱/质谱法进行检测和研究;细胞因子通过荧光激活细胞分选法进行测量和分析。.重要结果:1)小肠反复缺血再灌注诱发小鼠出现焦虑和空间识别及记忆障碍,食物埋藏实验未出现差异。基于此三项行为学结果计算的综合Z 分显示小鼠术后24小时内出现波动性脑功能紊乱,这符合临床术后谵妄急性波动的特征。2)相比于其它四个区域,小鼠BLA区小胶质细胞在术后24 小时发生了最为显著的活化,其活化程度与小鼠空间识别及记忆受损结果呈显著负相关。外周给与MINO能够通过降低脑BLA区QUIN的水平来降低脑BLA区小胶质细胞的活化程度,并最终因此改善了谵妄样小鼠的认知功能。3)外周血IL-6可能造成了脑BLA区IL-6水平的增加,全身性给与IL-6抗体能抑制了I/R诱导的外周及脑BLA区IL-6水平的提高,脑BLA区小胶质细胞再活化,IDO-1水平的表达,及神经活性代谢产物QUIN的合成,最终带来了谵妄样小鼠认知功能的恢复。4) 腹腔注射IL-6细胞因子造成了相反的结果。.科学意义:本项目成功建立了简单可重复的反复小肠缺血再灌注诱导小鼠谵妄样模型。本项目通过此模型的机制研究提出,外周血IL-6水平的增加,诱导了脑BLA区小胶质细胞QUIN的产生,从而最终造成了小鼠谵妄样模型中认知功能障碍的发病机制。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:2022
期刊:Cochrane Database of Systematic Reviews
影响因子:8.4
作者:Mu JL;Furlan AD;Lam WY;Hsu MY;Ning Z;Lao L
通讯作者:Lao L
Peripheral interleukin-6-associated microglial QUIN elevation in basolateral amygdala contributed to cognitive dysfunction in a mouse model of postoperative delirium.
基底外侧杏仁核外周白细胞介素 6 相关小胶质细胞 QUIN 升高导致术后谵妄小鼠模型认知功能障碍
DOI:10.3389/fmed.2022.998397
发表时间:2022
期刊:Frontiers in medicine
影响因子:3.9
作者:
通讯作者:
肠-细菌-脑轴参与谵妄发病机制: C.sporogenes合成IPA减少致高水平OH -作用profilin激活外周单核细胞迁移中枢造成小胶质细胞增殖
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    10.0万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    牟静岚
  • 依托单位:
国内基金
海外基金