核蛋白STIP通过USP7调控p53-Mdm2通路促进肿瘤细胞增殖的分子机制研究

在国家自然科学基金的资助下，我们圆满超额完成了计划书的研究内容和研究目标。STIP是一种含有多个结构域的核蛋白，从线虫到人高度同源，在生物进化中具有非常重要的保守功能。我们研究发现STIP和去泛素化酶USP7相互作用并共定位于细胞核中。过表达STIP能够稳定Mdm2和p53，而下调STIP能够减少Mdm2和p53蛋白水平。STIP介导Mdm2和p53的稳定依赖于去泛素化酶USP7，并与Mdm2和p53在细胞内形成STIP-USP7-Mdm2和STIP-USP7-p53两个三元复合物。考虑到STIP并不具有任何酶的活性，我们推断STIP功能上是作为核Scaffold蛋白，通过促进多个蛋白的装配，在USP7介导的Mdm2和p53的稳定中发挥重要作用。进一步通过生物学功能分析发现，STIP通过USP7促进肿瘤细胞增殖。由于在非应激的条件下，USP7与Mdm2相互作用要强于与p53的相互作用，因此，STIP促进USP7与Mdm2相互作用进而稳定Mdm2比促进USP7与p53更有效，从而导致STIP促进肿瘤细胞增殖的表型。我们的研究结果明确了STIP新的分子功能，揭示了USP7在细胞内经STIP调控Mdm2和p53稳定的新机制，为以STIP为靶标进行抗肿瘤治疗奠定了分子基础。在本项目的资助下，我们已经发表第一作者或者通讯作者论文8篇，培养硕士研究生3名。