应激所致肥大细胞活化在IBS-D肠黏膜屏障中的作用及痛泻要方的干预机制

Stress can change the movement of the intestinal smooth muscle and improve pain sensitivity.There may be a psychological basis to stress and IBS-D. IBS-D may be mediated by CRF pathways and (or) mast cells (MC) actibation.Traditional chinese medicine intervention MC has not yet been reported,This is a key problem of it's molecules mechanism,which will provide new targets for clinical treatment. Different factors stimulate production IBS-D rat model,effect of MC activation were explored visceral sensation and gastrointestinal dynamics, the MC membrane stabilizer will be used to block the degranulation,at the same time, effective Chinese medicine of Shuganjianpi are studying.pharmacological mechanism of Shuganjianpi herbs would be studing.

摘要：情绪变化或应激可以改变结肠运动，使肠道平滑肌收缩和舒张状态发生改变，使痛觉敏感性发生改变，应激所致心理异常和IBS-D可能存在共同的发病基础。IBS-D的发生可能是通过CRF依赖性机制和(或)应激介导肥大细胞（MC）脱颗粒实现的，国内外针对IBS-D中MC活化的中药干预研究尚未见报道，明确参与这一机制的关键分子，将为临床治疗提供新的靶点。本课题在已有研究的基础上，采用MC膜稳定剂四唑硫蒽酮阻断其脱颗粒，通过不同的复合因素制作IBS-D大鼠模型，探讨MC活化其引起的级联反应及释放的各种递质对肠动力异常和内脏感觉阈值下降的影响，同时选择有效中药痛泻要方研究疏肝健脾中药对应激所致MC活化的作用，发挥止痛止泻作用的药理机制。

肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种世界范围内的多发病，其中以腹泻型 (IBS-D)所占比例最大。研究发现应激所致心理异常和IBS-D 可能存在共同的发病基础，IBS-D的发生可能是通过应激介导肥大细胞（MC）脱颗粒实现的。痛泻药方治疗IBS在改善临床症状和提高患者生活质量方面有特色和优势，由于缺乏合适的病证结合动物模型，机制研究无法取得突破性进展。基于目前存在的问题，本课题通过采用新生母子分离+三硝基苯磺酸结肠灌注+不可预知多重应激后，建立了符合PI-IBS特点的病证结合的动物模型，并对模型从体重、进食量、抓力、活动度、大便含水量、内脏敏感性及结肠组织病理状态等方面进行了综合评价。对中药复方疗效机制研究：1、在体实验：①痛泻要方治疗PI-IBS可能是通过降低肥大细胞数目，抑制肥大细胞活化释放MCT，组胺和NO炎性细胞因子，抑制肥大细胞核和神经纤维细胞中的c-Fos原癌基因激活合成c-Fos蛋白，从而阻断了其引发的级联反应而降低肠道敏感性；②痛泻药方及其变方（肠安II号方）通过增加PI-IBS大鼠肠上皮细胞的紧密连接，降低肠粘膜通透性，激活肠粘膜免疫屏障来起到粘膜屏障的保护作用，其中免疫屏障为主要的作用机制。③肠安II号可以通过降低CRF及CRF1的表达、上调CRF2的表达，抑制应激引起的肥大细胞活化。2、离体实验：痛泻要方通过调控TNF-α等促炎细胞因子失衡状态，抑制肥大细胞活化，并上调紧密连接蛋白Occludin表达，恢复肠黏膜机械屏障的结构与功能。本项目初步明确了MC活化和致敏机制的级联效应在炎症后IBS-D 内脏高敏感中意义；揭示中药疏肝健脾干预肥大细胞活化，从而提高内脏痛阈，消除肠道过敏，发挥调节神经的分子机制。本课题为IBS的病证结合动物模型的建立提供了一种新的方法和思路，为中医复方治疗IBS提供了全新的治疗靶点。

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