NF-κB调控mot-2和miRNA34s在低水平砷促进苯并(a)芘致肺癌中的作用

砷和苯并(a)芘（BaP）是常见环境致癌物，其均可以引起肺癌等多种肿瘤，且具有协同促进作用。本项目应用BaP与亚砷酸钠分别及联合慢性处理所致细胞恶性转化模型和BaP与亚砷酸钠分别及联合亚慢性处理所致小鼠肺肿瘤发生动物模型，采用多种分子生物学方法，通过应用抑制剂或siRNA等技术阻断或下调相应靶分子后，从正向和反向探讨BaP与亚砷酸钠分别及联合作用致肺癌的分子机制。率先发现：BaP急性处理引起人支气管上皮（HBE）细胞DNA损伤而慢性处理则引起HBE细胞恶性转化；p53/miR-34c信号通路调控细胞周期改变参与BaP所致HBE细胞恶性转化过程；而且由于抑制泛素蛋白酶体降解途径所致缺氧诱导因子2α（HIF-2α）通过阻滞p53功能或通过Twist1和Bmi1介导上皮间质转化（EMT）和肿瘤干细胞（CSCs）特性获得在亚砷酸钠所致HBE细胞恶性转化中具有重要作用；亚砷酸钠可通过活性氧（ROS）参与的miR-21与ERK/NF-kB和JNK/c-Jun通过Pdcd4或Spry1反馈调控参与了亚砷酸钠所致HELF细胞恶性转化过程；低水平亚砷酸钠可促进BaP所致HBE细胞DNA损伤、基因组不稳定和细胞恶性转化；HIF2α对ATM/Chk2信号通路抑制作用而导致基因组不稳定参与了亚砷酸钠促进苯并(a)芘所致HBE细胞恶性转化过程；亚砷酸钠可激活NF-kB/mot-2而抑制p53功能；而苯并(a)芘则引起p53突变而抑制p53功能，并均呈剂量依赖关系；而且激活NF-kB而引起mot-2水平升高，从而抑制p53功能再引起miR-34c水平降低参与了亚砷酸钠促进苯并(a)芘所致细胞恶性转化和小鼠肺肿瘤发生过程。. 本项目研究结果为mot-2、p53、miR-34c、HIF-2α和miR-21作为BaP与亚砷酸钠分别及联合暴露所致肺癌预防和治疗的潜在新靶标和阻滞EMT和CSCs特性获得可能成为预防和治疗砷中毒的新策略及NF-κB/mot-2/p53调控miR-34c和HIF-2α调控ATM/Chk2可能成为预防和控制环境致癌物联合作用而所致肺癌的新措施提供理论支持，从而对于进一步全面了解BaP和亚砷酸钠分别及其联合致癌作用机制及为研究防治BaP中毒、砷中毒及其联合中毒提供科学依据具有重要的理论意义和一定的实用价值。