PLCG1基因表达调控IDH1/2野生型较低级别胶质瘤发生发展及其靶向治疗的基础研究
结题报告
批准号:
81702471
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
20.0 万元
负责人:
史之峰
依托单位:
学科分类:
H1813.肿瘤诊断
结题年份:
2020
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
陈宏、高名士、汤奇胜、阿卜杜米吉提·艾拜杜拉、童宇圣
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中文摘要
较低级别胶质瘤(Lower Grade Glioma, LGG)定义为WHO II级和III级胶质瘤,发病率约占所有胶质瘤的1/3,50-77%存在IDH1/2突变,预后相对较好,而IDH1/2野生型LGG往往被认为可能等同于胶质母细胞瘤(WHO IV级),预后较差。申请人前期研究发现IDH1/2野生型LGG同样存在分子分型,对24例IDH1/2野生型LGG表达谱分析发现这类肿瘤普遍存在20号染色体增加,位于其长臂上的PLCG1基因表达异常升高,提示不良预后,下调其表达能够抑制肿瘤细胞生长和恶性变。由此猜测PLCG1可能是IDH1/2野生型LGG预后判断的分子标指和重要调控癌基因。本研究拟开展PLCG1作用于LGG的分子机制研究,希望对揭示IDH1/2野生型LGG的分子生物学特性和进一步的分子分型及靶向治疗提供理论依据。
英文摘要
Lower grade glioma(LGG) defined as WHO grade II and III brain tumor accounts for 1/3 of gliomas. Tumor harboring IDH1/2 mutation indicates better prognosis with mutational ratio of 50-77%. However, IDH1/2 wild type LGG was considered as GBM-equivalent with poor clinical outcome. In our previous study, we found molecular subgroups exist in IDH1/2 wild type LGG as well. Therefore, 24 LGG tumors were performed expression profiling leading to the discovery of gain of chromosomal 20 with PLCG1 as candidate gene appears up-regulation. Over-expression of PLCG1 demonstrates dismal prognosis in IDH1/2 wild type LGG. On the contrary, knockdown its expression suppress tumor growth and decreasing malignancy. Our group made hypothesis that up-regulation of PLCG1 may act as a key oncogene and prognostic biomarker of IDH1/2 wild type LGG. We plan to delineate the mechanism of PLCG1 dysfunction in IDH1/2 wild type LGG to get comprehensive understanding of tumor oncogenesis, and try to explore its roles as prognostic predictor and therapeutic target.
II 级和 III 级胶质瘤统称为较低级别胶质瘤(Lower-grade gliomas, LGG),约占所有胶质瘤的 1/3,纵观国内外,对于脑胶质瘤的研究多集中于胶质母细胞瘤(WHO IV 级),对 LGG 的基因组学研究比较少。我们前期对华山医院 24 例 IDH1/2 野生型的 LGGs 和 IDH1/2 突变型的 LGGs 进 行了转录组表达谱分析,筛选出差异性最显著的基因-PCLG1。通过生信分析,我们验证了在TCGA数据库和CGGA数据库中,PLCG1在IDH1/2野生型LGG中呈显著表达升高。在体外实验中,我们使用siRNA特异性敲低IDH野生型细胞系SW1088和SW1783的PLCG1基因的表达,这两株细胞的增殖、细胞周期、侵袭、凋亡等均受到了明显的影响。为了了解PLCG1敲低后受到影响的通路,我们进一步使用RNA-Seq观察与其相关的基因表达和信号变化,找到了microRNA等受到明显影响的细胞通路。进一步,我们通过慢病毒构建了PLCG1稳定敲除的shRNA肿瘤细胞系,转染慢病毒后,两株细胞系生长均受到了明显的影响,且SW1783细胞系直接死亡(空载体组细胞无明显影响)。体内实验中,裸鼠瘤负荷模型证明,PLCG1稳定敲除后,体内肿瘤生长明显被抑制。同时,我们回溯复旦大学附属华山医院胶质瘤样本库和分子库,以华山医院2011年至2013年收录的200余例LGG病人建立了回顾性队列,并将病人样本提取RNA和DNA。我们通过qPCR和FISH等初步在华山医院中心也验证了PLCG1的扩增以及表达增加与病人生存期呈负相关。后续,我们将完善丰富随访内容,建立一个完善的PLCG1与患者预后、放化疗敏感性、分子表型等的数据库。最后,我们找到了一种PLCG1特异性抑制药物U73122,在体外实验中,我们验证了它的抑制效力,以及作为LGG靶向药物的可能性,完善体内实验。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Molecular subgrouping of medulloblastoma based on few-shot learning of multitasking using conventional MR images: a retrospective multicenter study
基于使用传统 MR 图像进行多任务处理的少样本学习的髓母细胞瘤分子亚群:一项回顾性多中心研究
DOI:10.1093/noajnl/vdaa079
发表时间:2020-01-01
期刊:NEURO-ONCOLOGY ADVANCES
影响因子:--
作者:Chen, Xi;Fan, Zhen;Zhou, Liangfu
通讯作者:Zhou, Liangfu
Microvascularity detection and quantification in glioma: a novel deep-learning-based framework
神经胶质瘤的微血管检测和定量:一种基于深度学习的新型框架
DOI:10.1038/s41374-019-0272-3
发表时间:2019-10-01
期刊:LABORATORY INVESTIGATION
影响因子:5
作者:Li, Xieli;Tang, Qisheng;Shi, Zhifeng
通讯作者:Shi, Zhifeng
IDH mutant lower grade (WHO Grades II/III) astrocytomas can be stratified for risk by CDKN2A, CDK4 and PDGFRA copy number alterations
IDH 突变低级(WHO II/III 级)星形细胞瘤可通过 CDKN2A、CDK4 和 PDGFRA 拷贝数改变进行风险分层
DOI:10.1111/bpa.12801
发表时间:2019-12-03
期刊:BRAIN PATHOLOGY
影响因子:6.4
作者:Yang, Rui Ryan;Shi, Zhi-feng;Ng, Ho-Keung
通讯作者:Ng, Ho-Keung
Whole-exome sequencing revealed mutational profiles of giant cell glioblastomas
全外显子组测序揭示巨细胞胶质母细胞瘤的突变谱
DOI:10.1111/bpa.12720
发表时间:2019-11-01
期刊:BRAIN PATHOLOGY
影响因子:6.4
作者:Shi, Zhi-feng;Li, Kay Ka-Wai;Ng, Ho-Keung
通讯作者:Ng, Ho-Keung
A novel image signature-based radiomics method to achieve precise diagnosis and prognostic stratification of gliomas
一种基于图像特征的新型放射组学方法,可实现神经胶质瘤的精确诊断和预后分层
DOI:10.1038/s41374-020-0472-x
发表时间:2020-08-22
期刊:LABORATORY INVESTIGATION
影响因子:5
作者:Luo, Huigao;Zhuang, Qiyuan;Shi, Zhifeng
通讯作者:Shi, Zhifeng
ATRX突变调控肿瘤相关免疫微环境诱导TMZ化疗后IDH突变型低级别胶质瘤恶性转化的机制研究
  • 批准号:
    82373018
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    49万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    史之峰
  • 依托单位:
基于超声-磁共振融合的影像组学技术对IDH1/2突变型胶质瘤术中分子边界可视化的初步研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    --
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    史之峰
  • 依托单位:
国内基金
海外基金