BRCA1及其功能调控途径在胃癌个体化疗中的评价

本项目在申请人前期发现DNA损伤修复关键基因BRCA1预测在恶性肿瘤化疗疗效及预后中所起的关键作用基础上，针对BRCA1功能调控途径（泛素化及SUMOylation）的关键分子，利用原代肿瘤组织体外三维培养药物敏感性检测，在体外评价各基因水平与药物敏感性的关系。体外部分研究结果发现：BRCA1的表达水平与肿瘤细胞铂类化疗敏感性呈负相关，即表达水平越高，铂类敏感性越差。然而，BRCA1的表达水平却与紫杉类药物的敏感性呈正相关。而BRCA1调控途径各分子却未见相对应的相关性。在此基础上，申请者团队将上述成果向临床转化：对申请人单位1760例胃癌患者进行筛选，挑选出接受铂类及紫杉类药物化疗并有完整随访资料的胃癌患者204例，对其预后进行了长达3年的随访，分别检测BRCA1泛素化及SUMOylation调控途径所涉及关键基因表达水平，并将其与患者对化疗的敏感性及预后进行相关性分析，得出以下结论：根据BRCA1及其功能调控途径PIAS家族成员PIAS1及PIAS4表达水平可以预测接受紫杉类药物化疗胃癌患者的预后：高表达BRCA1的患者接受紫杉类药物化疗后，其中位生存时间为25.8月，而较BRCA1低表达的患者的中位生存时间提高了2.5倍。类似的现象也存在与PIAS1及PIAS4的表达水平与胃癌患者的预后之间的关系中。通过该项目的研究发现与临床证实，首次为个体化治疗在胃癌的推广应用提供了科学依据。在该课题研究成果基础上，申请者计划在胃癌肿瘤组织及对应正常组织进一步检测DNA损伤修复途径BRCA1上游分子、BRCA1交互网络分子、HIPPO途径关键分子及效应单元等关键基因表达，筛选肿瘤特异表达基因，寻找与铂类及紫杉类药物敏感性相关的疗效预测分子组合，该项目已获得2013年国家自然科学基金青年-面上连续项目资助。