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RAS/RAF及PI3K/mTOR在胃印戒细胞癌中的驱动作用及其作为靶点的治疗价值评价
结题报告
批准号:
81572329
项目类别:
面上项目
资助金额:
52.0 万元
负责人:
魏嘉
依托单位:
学科分类:
H1815.肿瘤靶向治疗
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
徐新运、张微、谢丽、陈仿军、禹立霞、吴楠蝶、黄荧
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中文摘要
胃印戒细胞癌(SRCC)是胃癌中恶性程度最高、预后最差的一种亚型,目前尚缺乏有效的药物治疗手段。如何找到这一亚型胃癌特殊的分子标志,为药物治疗提供信息,有着急切的临床需求性。申请人前期对SRCC标本测序发现:SRCC中KRAS的突变率为胃腺癌的3.8倍,且KRAS突变的胃癌细胞对RAS/RAF及PI3K/mTOR通路抑制剂敏感。基于前期研究成果,本项目试图在细胞系/原代细胞、动物模型层面验证RAS/RAF基因在SRCC中的驱动作用,并通过体外体内药物敏感实验及基因突变状态的检测,分析RAS/RAF突变状态与分子靶向药物EGFRi、MEKi、PI3Ki、mTORi药物敏感性之间的关系。同时,在有临床随访资料的SRCC标本中通过全基因组全外显子测序的方法验证关键基因突变状态与临床病理特征以及预后的相关性,绘制SRCC基因突变图谱,探索有治疗潜力的靶向药物在SRCC的应用可能。
英文摘要
Gastric signet ring cell carcinoma (SRCC) is a subtype with poor prognosis of gastric adenocarcinoma. There are rare effective therapeutic drugs for SRCC. It is urged to explore molecular signature of SRCC to provide more information for targeted therapy. In our previous studies, we found KRAS mutation is 3-5-fold more than it in gastric adenocarcinoma. KRAS mutant cell lines demonstrated more sensitivity to inhibitors in RAS/RAF and PI3K/mTOR pathway. This project aims to validate the driver action of RAS/RAF in SRCC both in cell lines and xenografts. Correlation between RAS/RAF mutation and sensitivity to EGFRi, MEKi, PI3Ki and mTORi will be examined. Moreover, next generation sequencing will be used to picture driver mutation atlas in SRCC samples to further provide information of targeted therapy in SRCC.
胃印戒细胞癌(SRCC)是胃癌中恶性程度最高、预后最差的一种亚型,目前尚缺乏有效的药物治疗手段。如何找到这一亚型胃癌特殊的分子标志,为药物治疗提供信息,有着急切的临床需求性。本项目以胃印戒细胞癌(SRCC)为研究对象,试图寻找这一特殊亚型胃癌特殊的分子标志, 为药物治疗提供信息。我们发现:KRAS突变的胃印戒细胞癌患者有更差的预后。有KRAS突变的SRCC患者中位OS为12.5个月,无KRAS突变患者的中位OS为19.5个月(P=0.005)。胃印戒细胞癌患者KRAS蛋白表达阳性率较肠型腺癌患者高(28% vs 12.6%,P=0.033)。在体外实验中,KRAS突变的SRCC细胞系,SNU601和SNU668对MEK抑制剂相较于其他细胞系敏感。同时, 通过全基因组全外显子测序的方法,我们绘制了SRCC基因突变图谱。我们发现了一些常见的癌基因和抑癌基因突变,包括染色质重塑基因TP53(32.9%)、CDH1(12.9%)、ARID1A(3.5%)、BRCA1(2.4%);受体酪氨酸激酶基因ERBB3(9.4%)、ERBB2(5.9%)、ERBB4(3.5%)、PIK3CA(3.5%)、MTOR(3.5%)、PTEN(2.4%);干细胞途径基因TGFBR2(2.4%)。我们观察到SRCC标本中区别与胃其他腺癌的显著突变基因,例如基因STAG2(4.7%)、MED12(3.5%)和ATRX(1.2%)。我们的这些研究结果,为探索SRCC中有治疗潜力的靶向药物的应用奠定了一定的基础。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:2017
期刊:现代肿瘤医学
影响因子:--
作者:金沈樱;魏嘉;刘宝瑞;杜娟
通讯作者:杜娟
DOI:--
发表时间:2016
期刊:贵州医药
影响因子:--
作者:朱梅;魏嘉;李艳芳;吕姣;李倩;姜海英
通讯作者:姜海英
DOI:10.21037/tcr.2017.01.13
发表时间:2017-02-01
期刊:TRANSLATIONAL CANCER RESEARCH
影响因子:0.9
作者:Wei, Jia;Yang, Yang;Liu, Baorui
通讯作者:Liu, Baorui
DOI:--
发表时间:2019
期刊:临床肿瘤学杂志
影响因子:--
作者:聂春兰;汪越;金沈樱;吴鸿雁;樊祥山;禹立霞;刘宝瑞;魏嘉
通讯作者:魏嘉
The PD-1, PD-L1 expression and CD3+ T cell infiltration in relation to outcome in advanced gastric signet-ring cell carcinoma, representing a potential biomarker for immunotherapy.
PD-1、PD-L1 表达和 CD3 T 细胞浸润与晚期胃印戒细胞癌的预后相关,是免疫治疗的潜在生物标志物
DOI:10.18632/oncotarget.16407
发表时间:2017-06-13
期刊:Oncotarget
影响因子:--
作者:Jin S;Xu B;Yu L;Fu Y;Wu H;Fan X;Wei J;Liu B
通讯作者:Liu B
DKK1诱导Chil3+不成熟中性粒细胞促进骨转移进展的作用与机制研究
  • 批准号:
    82373263
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    49万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    魏嘉
  • 依托单位:
靶向CLDN18-ARHGAP融合突变在胃印戒细胞癌免疫治疗中的研究
  • 批准号:
    82073382
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    56万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    魏嘉
  • 依托单位:
胃癌患者铂类及紫杉类药物疗效分子预测模型的建立及验证
  • 批准号:
    81370064
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    魏嘉
  • 依托单位:
BRCA1及其功能调控途径在胃癌个体化疗中的评价
  • 批准号:
    81000980
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    20.0万元
  • 批准年份:
    2010
  • 负责人:
    魏嘉
  • 依托单位:
国内基金
海外基金