Nicaraven通过靶向巨噬细胞SIRT1改善脓毒症致急性肺损伤的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81860020
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    钱贻崧
  • 依托单位：
    南昌大学
  • 学科分类：
    H0109.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

It has been shown that SIRT1 is involved in the pathological process of sepsis, but the mechanism of its action remains largely unknown. In our preliminary study, we showed that Nicaraven, a small compound, could increase the expression of SIRT1 in macrophages, inhibit the inflammatory response induced by LPS, and effectively protect against multiple organ damage caused by sepsis. In this study, we investigate the protective effects and anti-inflammatory activity of Nicaraven on sepsis-induced acute lung injury (ALI) in a mouse model as well as in macrophage. By using conditional knockout of macrophage SIRT1 mice and SIRT1 knockdown macrophage, we aim to confirm that the protect effects of Nicaraven against sepsis-induced ALI are mediated by SIRT1. In addition, we further explored the working model and specific targets of Nicaraven on SIRT1/anti-inflammatory signal axis and its upstream signaling pathways, with the aim to elucidate the mechanism of SIRT1 on the pathological process of sepsis-induced ALI. Our study may provide experimental evidence for the treatment of sepsis and its complications, and for the research and development of new anti-inflammatory agents.
研究表明SIRT1参与了脓毒症病理过程的调控，但其调控的具体分子机制尚不清楚。本课题前期结果显示，小分子化合物Nicaraven可上调巨噬细胞SIRT1表达，抑制LPS诱导的巨噬细胞炎症反应，有效地对抗脓毒症导致的多器官损伤。本研究拟采用整体动物脓毒症模型和体外巨噬细胞炎症反应模型，系统研究Nicaraven对脓毒症导致的急性肺损伤（ALI）模型小鼠的保护活性和对巨噬细胞炎症反应的调节作用；利用巨噬细胞特异性敲除SIRT1小鼠和SIRT1敲低的巨噬细胞系，证实Nicaraven对于脓毒症ALI的保护作用是通过SIRT1介导；进一步验证Nicaraven对SIRT1-抗炎信号轴的调控方式和具体作用靶点；探究调控SIRT1信号的上游环节，以期深入阐明SIRT1影响脓毒症ALI病理进程的机制，为临床上脓毒症及并发症的治疗、新型抗炎药物的研究和开发提供实验依据。

结项摘要

Sirt1作为一种去乙酰化酶，可通过对底物蛋白的去乙酰化，参与多种病理过程的调控。本课题前期结果显示，小分子化合物Nicaraven（AVS）可通过上调巨噬细胞Sirt1表达发挥抗炎作用。本研究拟采用小鼠脓毒症模型和体外巨噬细胞炎症反应模型，系统研究AVS对脓毒症急性肺损伤的保护作用，并在此基础上探讨其可能的作用机制。主要研究结果包括：（1）整体动物模型中，AVS对LPS诱导的脓毒症多器官损伤具有显著的保护作用，抑制脓毒症导致的肺部及全身炎症反应，改善小鼠存活率；（2）体外模型显示AVS可有效地抑制LPS诱导的巨噬细胞炎症反应，减少促炎细胞因子的转录和分泌；（3）AVS与阈下剂量的糖皮质激素地塞米松联用具有协同抗炎作用；（4）在机制上，AVS可直接上调Sirt1蛋白表达，进而去乙酰化NF-κB p65亚基，抑制NF-κB信号通路激活，发挥抗炎作用；通过Sirt1敲低和不同抑制剂处理，证实了AVS的抗炎作用是通过AMPK/Sirt1介导；（5）血管内皮细胞作为脓毒症损伤的重要靶点之一，AVS亦可显著改善内皮活化和功能障碍。我们的研究首次将AVS应用于脓毒症急性肺损伤的治疗，证实了其抗炎活性和器官保护作用；将AVS与糖皮质激素联合用药具有抗炎增效作用，为临床上减少糖皮质激素用量、寻找糖皮质激素的替代药物提供了实验依据。研究阐明了AVS对Sirt1-抗炎信号轴调控的具体方式和作用靶点，明确了调控Sirt1信号的上游环节。该项目的完成可为临床上感染性疾病的治疗，抗炎药物靶点选择和药物研发提供重要参考。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（1）
Vascular Endothelial Glycocalyx Damage and Potential Targeted Therapy in COVID-19.
COVID-19 中的血管内皮糖萼损伤和潜在的靶向治疗
  • DOI：
    10.3390/cells11121972
  • 发表时间：
    2022-06-19
  • 期刊：
    Cells
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
  • 通讯作者：
Vitamin K3 Suppresses Pyroptosis in THP-1 Cells through Inhibition of NF-κB and JNK Signaling Pathways
维生素 K3 通过抑制 NF-κB 和 JNK 信号通路抑制 THP-1 细胞焦亡
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2023
  • 期刊：
    Biol Pharm Bull
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhao Chuyu;Zhou Zhou;Wu Xuehan;Wang Yihan;Zuo Li;Zheng Rui;Liu Yu;Liu Zhaoxia;Lai Xinchong;Zhou Ling;Xin Hong-Bo;Fu Mingui;Qian Yisong;Lin Hongru;Liu Quanwen
  • 通讯作者：
    Liu Quanwen
The Protein Kinase R Inhibitor C16 Alleviates Sepsis-Induced Acute Kidney Injury Through Modulation of the NF-κB and NLR Family Pyrin Domain-Containing 3 (NLPR3) Pyroptosis Signal Pathways.
蛋白激酶 R 抑制剂 C16 通过调节 NF-kappa B 和 NLR 家族 Pyrin 结构域 3 (NLPR3) 焦亡信号通路减轻脓毒症引起的急性肾损伤
  • DOI：
    10.12659/msm.926254
  • 发表时间：
    2020-10-05
  • 期刊：
    Medical science monitor : international medical journal of experimental and clinical research
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhou J;Zhang F;Lin H;Quan M;Yang Y;Lv Y;He Z;Qian Y
  • 通讯作者：
    Qian Y
Nicaraven inhibits TNFα-induced endothelial activation and inflammation through suppression of NF-κB signaling pathway
Nicaraven 通过抑制 NF-κB 信号通路抑制 TNFα 诱导的内皮活化和炎症
  • DOI：
    10.1139/cjpp-2020-0558
  • 发表时间：
    2021-08-01
  • 期刊：
    CANADIAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Lin, Hongru;Wu, Xuehan;Xin, Hong-Bo
  • 通讯作者：
    Xin, Hong-Bo
Inhibition of brain-type glycogen phosphorylase ameliorates high glucose-induced cardiomyocyte apoptosis via Akt-HIF-1 alpha activation
抑制脑型糖原磷酸化酶通过 Akt-HIF-1 α 激活改善高葡萄糖诱导的心肌细胞凋亡
  • DOI：
    10.1139/bcb-2019-0247
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Biochemistry and Cell Biology
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Wu Xuehan;Huang Weilu;Quan Minxue;Chen Yongqi;Tu Jiaxin;Zhou Jialu;Xin Hong-Bo;Qian Yisong
  • 通讯作者：
    Qian Yisong

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其他文献

枸杞LbMYB103基因克隆及转化拟南芥的研究
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  • 作者：
    郑蕊;岳思君;王丽娟;钱贻崧;代金霞
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    代金霞
脂多糖刺激小胶质细胞产生的微囊泡加重氧糖剥夺条件下大鼠脑血管内皮细胞紧密连接的损伤
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  • 期刊：
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  • 通讯作者：
    钱贻崧
循环微囊泡miR-27a参与脑缺血小鼠血脑屏障紧密连接损伤的机制研究
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    --
  • 发表时间：
    2018
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  • 作者：
    吕燕妮;付龙生;钱贻崧
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  • 作者：
    吕燕妮;付龙生;钱贻崧;温金华;魏筱华;周健;黎玉华
  • 通讯作者：
    黎玉华

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SARS-CoV-2 N蛋白诱导内皮活化和脏器损伤的机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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