G1期细胞周期蛋白对小鼠胚胎发育中第一次谱系分离的影响及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31900575
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.0万
  • 负责人：
    刘丽君
  • 依托单位：
    东北大学
  • 学科分类：
    C1203.早期胚胎发育及细胞谱系建立
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The first lineage segregation is a critical process to early mammalian development. It is related to the restricted expression of specific transcription factors, such as Cdx2. In previous studies, we found that after depletion of G1 cyclins, mouse embryonic stem cells showed high transcription levels of trophectoderm markers including Cdx2, and had the preference to differentiate into trophectoderm. This indicated that G1 cyclins might play a role in the first lineage segregation via regulating the expression of Cdx2. In this project, first, cyclin(s) with heterogeneity among blastomeres will be selected, and its correlation with Cdx2 in temporal and spatial expression pattern will be investigated. Then, the molecular mechanism of how G1 cyclins regulate Cdx2 will be explored, and CDX2 response elements to cyclins with will be identified. Lastly, to further confirm the involvement of G1 cyclins in first lineage segregation, ES cells and chimeric embryos with Cdx2 mutant lack of response elements to cyclins will be generated, and the phenotypes in pluripotency and differentiation will be analyzed. This project will provide evidence for the novel function of G1 cyclins in first cell fate decision, defining a new link between cell cycle and first lineage segregation in early development of mammals.
哺乳动物细胞的第一次谱系分离是早期胚胎发育的关键步骤，它的发生与特异性转录因子Cdx2等的限制性表达有关。在以往的研究中，我们发现小鼠胚胎干细胞（mESCs）在G1期细胞周期蛋白（G1 cyclins）全部缺失后，Cdx2转录水平明显上调，更倾向于向滋养外胚层分化，提示G1 cyclins可能通过调控Cdx2参与了谱系分离。本项目将首先筛选出从受精卵到囊胚过程中的卵裂球间表达异质性的G1期cyclin，观察其与Cdx2表达的时空相关性；然后在分子水平探索相关cyclin如何调控Cdx2，找出CDX2上的应答元件；最后，构建出应答元件缺失的CDX2突变体mESCs和嵌合胚胎，观察其表型，从体内体外方面，分析其分化发育和谱系分离能力，进一步验证G1 cyclins对Cdx2的调控机制，明确G1 cyclins对谱系分离的影响。这将对了解哺乳动物早期发育、再生和肿瘤等疾病都有重要意义。

结项摘要

在本项目中，我们通过分析各G1期细胞周期蛋白（G1 cyclins）（包括cyclin D1~3， E1~2）在从受精卵到囊胚发育的过程中，它们在每个卵裂球中的表达水平和分布情况，发现cyclin E1在小鼠早期胚胎发育过程中表达远高于其他G1 cyclins，并且随着cyclin E1表达的逐渐降低，Cdx2逐渐升高，在多种肿瘤细胞系中我们也发现了相同的表达模式，提示cyclin E1是抑制Cdx2表达和功能的主要G1期细胞周期蛋白；观察该G1 cyclin与Cdx2表达的时间空间相关性，通过蛋白质相互作用分析发现cyclin E1可能通过多种方式去抑制Cdx2的表达；构建该Cdx2应答元件缺失的突变体，在绿色荧光蛋白标记的小鼠胚胎干细胞基础上，获得小鼠胚胎模型，并再此基础上延展了在G1 cyclins 缺失细胞中敲除Cdx2探索其更多功能。此外，在培养小鼠胚胎干细胞过程中我们注意到细胞-细胞间接触和细胞外基质对维持小鼠胚胎干细胞的多能性具有着重要的作用。这将对了解哺乳动物早期发育、再生和肿瘤等的研究有重要科学价值。

项目成果

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专著数量（0）
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会议论文数量（0）
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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