环状RNA hsa_circ_0077306通过调控miR-320/RRAGD/mTOR轴介导多发性骨髓瘤的发病机制研究
批准号:
81870164
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
杜鹃
依托单位:
学科分类:
H0811.骨髓瘤与浆细胞疾病
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
傅卫军、李荣、王文方、庄晏、左迪、李珊珊、罗添丞
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中文摘要
环状RNA(circRNA)是新发现的一类调控肿瘤发病的重要非编码RNA分子,然而对多发性骨髓瘤(MM)的调控机制研究仍为空白。我们前期已筛选出特异性高表达的hsa_circ_0077306和RRAGD呈正相关,二者拥有共同的miR-320结合位点,可进一步调控下游mTOR通路的功能。据此,本课题将从细胞、分子、临床和动物模型四个层面,采用芯片技术、生物信息学、CHIP、Q-RT-PCR、Western Blot、RIP及EMSA等技术探讨和阐述环状RNA hsa_circ_0077306通过调控miR-320/RRAGD/mTOR轴介导多发性骨髓瘤的发病机制,从而对认识MM发病和circRNA等关键科学问题上提出新发现,为推进精准个体化治疗提供新靶点。
英文摘要
Circular RNAs (circRNAs) are newly discovered and emerging as an important class of regulatory transcripts that are implicated in a variety of biological functions in turmor, which has become the area of concern in ncRNA field. However, there is still unknown the mechanism of circRNA in multiple myeloma (MM). Our previous work has been identified the circRNA and mRNA expression pattern and found the distinct circRNA hsa_circ_0077306 and mRNA RRAGD expression in positive correlation pattern in MM. The bioinformatic predict that hsa_circ_0077306 functions as a competitive endogenous RNA to regulate RRAGD expression by sponging miR-320 and to regulate mTOR pathway activity. Therefore, we intend to explore deep regulation function mechanism of the hsa_circ_0077306 mediated miR-320/RRAGD/mTOR axis in vitro and in vivo from cell, molecular, clincial and animal model different level by ceRNA chip, bioinformatic, CHIP, Q-RT-PCR, Western Blot, RIP, and EMSA assay.This study will to demonstrate the molecular mechanism and thus lay the foundation for further research and explore promising treatment regimens.
多发性骨髓瘤(MM)是血液系统第二位常见恶性肿瘤,复发耐药仍是导致骨髓瘤复发、无法治愈的主要原因。近年来,已有研究表明circRNA作为重要的表观遗传调控因素参与调控肿瘤的发生发展及耐药过程;并且由于circRNA结构的特性,可作为良好的诊疗检测标记物具有临床转化应用的前景。近期circRNA研究机制作为翻译模板编码调节生物功能多肽的研究因其创新性受到了广泛关注,但是否有circRNA以编码多肽的机制在MM中发挥调节作用仍待充分研究。本项目围绕hsa_circ_0077306介导ceRNA网络对多发性骨髓瘤调控机制的影响及hsa_circ_0077306作为预后靶向标记及circRNA编码多肽机制进行相关研究。结果提示环状RNAhsa_circ_0077306通过调控miR-320和RRAGD进而影响多发性骨髓瘤的发病机制研究,并非直接影响mTOR通路,但hsa_circ_0077306仍可以作为评估MM患者疗效和预后的潜在分子标记。在接下来的拓展性研究,基于高通量芯片数据筛选出在骨髓瘤不同类型及与正常浆细胞的特异性circRNA分子,其中circELK4、circHNRNPU具有潜在研究价值。在进一步功能研究中,发现MM特异表达且潜在具备翻译功能的circRNA并证明了circHNRNPU对患者预后的指示作用。功能学研究上充分探究了circELK4及circHNRNPU对MM细胞增殖、周期、耐药等功能影响。在后续对其编码多肽调节机制的研究中,circHNRNPU编码603aa多肽通过调节SKP2基因可变剪切的过程竞争性抑制cMyc泛素化修饰及降解。而对circELK4编码439aa多肽的研究则发现其靶向c-FOS蛋白影响肿瘤发生发展。此外我们发现MM细胞可以通过外泌体分泌circHNRNPU影响并重塑骨髓微环境,以获得更大的生存优势。综上所述,骨髓瘤细胞的circRNA编码的机制系统全面地对其作用靶点机制进行了预测、分析及研究,在认识骨髓瘤细胞及非编码RNA等关键科学问题上提出了新的发现,为未来MM相关的科学研究提供了新的思路,具有潜在的转化价值。基于本基金项目资助已发表五篇SCI文章,影响因子约45分。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1038/s41375-022-01777-w
发表时间:2022
期刊:Leukemia
影响因子:--
作者:Jin Liu;Jing Lu;Wanting Qiang;Yanchun Jia;Haiyan He;Xiaofei Ye;Wee Joo Chng;Robert Peter Gale;Yang Liang;Jian Hou;Juan Du
通讯作者:Juan Du
CircRNAs: novel therapeutic targets in multiple myeloma
CircRNA:多发性骨髓瘤的新治疗靶点
DOI:10.1007/s11033-022-07668-8
发表时间:2022-06
期刊:Springer Nature
影响因子:--
作者:Xinyi Zhou;Juan Du
通讯作者:Juan Du
Single-cell RNA-seq reveals clonal diversity and prognostic genes of relapsed multiple myeloma.
单细胞 RNA seq 揭示复发性多发性骨髓瘤的克隆多样性和预后基因
DOI:10.1002/ctm2.757
发表时间:2022-03
期刊:Clinical and translational medicine
影响因子:10.6
作者:He H;Li Z;Lu J;Qiang W;Jiang S;Xu Y;Fu W;Zhai X;Zhou L;Qian M;Du J
通讯作者:Du J
A novel protein encoded by circHNRNPU promotes multiple myeloma progression by regulating the bone marrow microenvironment and alternative splicing.
circHNRNPU编码的新型蛋白质通过调节骨髓微环境和选择性剪接促进多发性骨髓瘤进展
DOI:10.1186/s13046-022-02276-7
发表时间:2022-03-08
期刊:Journal of experimental & clinical cancer research : CR
影响因子:--
作者:Tang X;Deng Z;Ding P;Qiang W;Lu Y;Gao S;Hu Y;Yang Y;Du J;Gu C
通讯作者:Gu C
CAR-T cell therapy targeting B cell maturation antigen is effective for relapsed/refractory multiple myeloma, including cases with poor performance status
针对 B 细胞成熟抗原的 CAR-T 细胞疗法对复发/难治性多发性骨髓瘤有效,即使是体能状态不佳的病例
DOI:10.1002/ajh.26583
发表时间:2022-05-05
期刊:AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY
影响因子:12.8
作者:Du, Juan;Wei, Runhong;Fu, Weijun
通讯作者:Fu, Weijun
利用单细胞多组学技术多维度解析IgD型多发性骨髓瘤对蛋白酶体抑制剂产生药物抗性的表观遗传学机制
- 批准号:82370206
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:48.00万元
- 批准年份:2023
- 负责人:杜鹃
- 依托单位:
特异性环状RNAhsa_circ_0000180通过竞争性结合ELAVL1靶向CALR调控JAK/STAT信号通路在IgD型多发性骨髓瘤中的作用机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2021
- 负责人:杜鹃
- 依托单位:
四个lncRNA分子介导的DNA损伤通路对多发性骨髓瘤调控机制的研究及意义
- 批准号:81372543
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:80.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:杜鹃
- 依托单位:
长链非编码RNA在急性髓系白血病t(8;21)和inv(16)型的调控作用及其机制研究
- 批准号:81170500
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:50.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:杜鹃
- 依托单位:
多发性骨髓瘤侧群细胞相关microRNA筛选及鉴定
- 批准号:30900643
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:20.0万元
- 批准年份:2009
- 负责人:杜鹃
- 依托单位:
国内基金
海外基金















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