Nur77作为调控胆固醇平衡和防治动脉粥样硬化新靶点的研究

Nur77是一种细胞核受体转录因子蛋白，属于代谢性核受体家族中一员，最近研究表明Nur77在脂质代谢中具有重要作用，但Nur77是否能调控巨噬细胞胆固醇的摄取、代谢、转运和流出及其相关的分子机制尚不完全清楚，是否通过一些新的途径参与调节体内胆固醇平衡从而影响As形成还未见报道。本项目通过构建Nur77的真核表达载体和siRNA表达载体或使用Nur77激动剂，分别在细胞和动物水平上增强或抑制Nur77的表达，观察Nur77对胆固醇代谢的影响。在细胞水平上，我们发现Nur77能够抑制THP-1细胞CD36、SRA1及IL-6、IL-12、TNF-α、CRP、ICAM-1、VCAM-1等炎症因子的表达，促进ABCA1、SR-B1、CAV-1的表达，从而抑制THP-1细胞胆固醇吸收并促进细胞内胆固醇流出，抑制泡沫细胞的形成。Nur77还能明显上调HepG2细胞内SR-B1表达并抑制LDLR、SREBP1c、SREBP2、LDLR、HMGCR的表达，从而调控肝细胞内胆固醇代谢，减少肝细胞内脂质蓄积。此外，Nur77能够促进Caco-2细胞内MTP的表达并抑制ABCG5和NPC1L1的表达，从而参与动脉粥样硬化过程。在动物水平上，Nur77能够降低apoE基因敲除小鼠血液中HDL水平并增加LDL水平，并降低CRP水平。而且，Nur77能够明显减少apoE基因敲除小鼠肝脏脂质蓄积，明显减少了apoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化病变面积。此外，我们在研究中发现血管内皮生长因子（VEGF）能够诱导Nur77表达，继而通过Nur77-Foxa2- ApoM途径下调Foxa2和ApoM的表达，从而减少前β高密度脂蛋白（pre-β-HDL）的形成，促进动脉粥样硬化的发生发展。综上所述，Nur77在胆固醇代谢过程中发挥重要作用，有可能作为调控胆固醇平衡和治疗As的新靶点。