Angiopoietin-1和L-mimosine改善糖尿病肾脏微血管异常及机制研究
结题报告
批准号:
81260118
项目类别:
地区科学基金项目
资助金额:
49.0 万元
负责人:
杨亦彬
依托单位:
学科分类:
H0504.继发性肾脏疾病
结题年份:
2016
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
田梅、黄颜颜、陈富超、李三华、刘祖林、曹明燕、郑杰、倪宇、杨蝶
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中文摘要
糖尿病肾脏存在异常血管新生和慢性缺氧,这些新生血管不成熟、渗漏高可恶化组织损伤和缺氧,抑制其生成不利于糖尿病心脏、外周大血管等并发症的防治,促进其成熟稳定是否可获得有益的结果?我们前期已发现糖尿病鼠肾血管生成调控因子、低氧诱导因子及其靶基因异常表达并与肾组织病变密切相关。本课题拟通过糖尿病肾病和在体基质胶血管生成动物模型,实施Angiopoietin-1(促进血管稳定、成熟、降低渗漏和抑制内皮细胞凋亡等)、L-mim(抑制低氧诱导因子降解)处理,综合应用形态和分子生物学技术,观察血管生成调控因子、血管稳定和成熟性(微血管灌注、内皮细胞增长和凋亡、细胞连接蛋白、α-SMA、血管渗漏)、肾脏氧化应激、缺氧和纤维化指标、尿蛋白排泄和肾组织学改变,评估Ang-1和或L-mim是否具有阻止或延缓糖尿病肾脏病变进展及其可能的机制,寻求有利于糖尿病慢性微、大血管并发症防治的方法。
英文摘要
Abnormal angiogenesis and chronic hypoxia in diabetic kidney has been confirmed in human and animal studies. These abnormal angiogenesis with the characteristics of immaturity, instability, leakage and final regression can further aggravate tissue damage and hypoxia. Antiangiogenic therapy in diabetic nephropathy was reported in animal experiments, but this intervention was obviously harmful to the treatment of chronic macrovascular complications of diabeties,such as cononary disease, peripheral artery disease. It is not yet known whether intervention of promoting the maturity and stability of the abnormal angiogenesis can achieve benefical results in diabetic kidney.Our previous studies found that abnormal expressions of angiopoietis/Tie2 axis,vascular endothelial growth factor (VEGF),hypoxia inducible factor-1α(HIF-1α) and its target genes in diabetic renal tissue were significantly related to the degree of renal impairment. In the present study, the animals models of diabetic nephropathy and in vivo matrigel angiogenesis will be established,and treated with adenovirus expressing vector of angiopoietin-1(Ang-1), which is biological effects of promoting vascular stability,maturity,reducing vascular leakage and inhibiting ednothelial cell apoptosis, and L-mimosine(L-mim),which is a inhibitor of HIF-1α degardation. By means of morphological and molecular biology techniques,we will investigate expressions changes of pro- and anti-angiogenestic factors as well as availability of vascular maturity through levels of microcirculation perfusion, endothelial cell growth, apoptosis, intercellular junctional proteins,α-smooth muscle actin(α-SMA) and vascular permeability, and also observe changes of renal oxidative stress,hypoxic state,fibrosis indices, urinary protein excretion, serum glucous and renal histology. This study focus mainly on availability analysis of Ang-1 and inhibiting HIF-1α degardation that improve progression of diabetic nephropathy and its potential mechanism so as to seek for therapeutic method of both macro- and micro-vascular complations of diabetes.
基于糖尿病肾脏存在异常不成熟血管新生和慢性缺氧,且与许多血管生成和缺氧相关因子异常表达及肾脏病变进行性发展相关。课题借助糖尿病肾病和在体基质胶血管生成模型,评估Angiopoietin-1(Ang-1)和或L-mimosine(HIF降解抑制剂)对糖尿病肾脏微血管病变及其缺氧状态等的影响,探讨促进新血管成熟稳定和或抑制HIF降解能否改善糖尿病肾脏病变以及可能机制。结果显示Ang-1可减轻糖尿病大鼠肾组织病理改变、降低尿蛋白排泄;上调Ang-1/Ang-2、Tie-2、TSP-1、HIF-1α、HO-1表达,下调PEDF和PHD2表达;血管内皮标志物表达增强;缺氧探针阳性染色面积明显减少;肾组织细胞凋亡明显减少;氧化应激、纤维化及炎病指标水平下降;细胞紧密连接蛋白表达上调;肾组织偶氮蓝着色降低和含量减少;糖尿病大鼠皮下基质胶显示新生血管生成,Ang-1干预组基质胶栓JG12 、α-SMA、ZO-1、Desmin、以及细胞连接蛋白(Occludin、VE-cadherin、Connexin40)不同程度上调,电镜示新生血管内皮细胞紧密连接;Ang-1增强高糖培养HUVECs细胞连接蛋白表达。L-mimosine处理糖尿病大鼠肾组织缺氧探针阳性染色面积明显降低;肾组织HIF-1α、HO-1、VEGF、Ang-1、Ang-2上调,纤维化及炎症指标下调;Ang-1与L-mimosine联用其相关指标未显著改变。说明外源性给予Ang-1和或L-mimosine可改善糖尿病大鼠肾脏微血管病变和缺氧状态,并与调控糖尿病肾脏血管生成以及缺氧相关子表达相关,主要通过促进肾脏新血管成熟稳定、减少血管渗漏和丢失、缓解缺氧状态、降低氧化应激和纤维化进展实现延缓糖尿病肾脏病变进展。此外, Ang-1尚可降低糖尿病大鼠血糖及细胞培养液葡萄糖浓度,且HUVECs出现GLUT1、GLUT4异常表达,但大鼠血胰岛素水平无明显变化,提示Ang-1对糖尿病肾脏保护作用似乎还有影响葡萄糖代谢因素参与,这为后续研究奠定了基础。本课题实现了研究假设,达到预期目标,一定程度上为缓解目前糖尿病慢性微血管、大血管并发症干预治疗上的矛盾奠定了实验基础,为药物研发奠定了实验基础,有其积极意义和实用价值。
期刊论文列表
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DOI:--
发表时间:2014
期刊:中国糖尿病杂志
影响因子:--
作者:裘志成;杨亦彬;陆清竹
通讯作者:陆清竹
DOI:--
发表时间:2015
期刊:中国现代医药杂志
影响因子:--
作者:胡仕敏;王昌盛;张子阳;杨亦彬
通讯作者:杨亦彬
DOI:--
发表时间:2016
期刊:贵州医药
影响因子:--
作者:颜帆;杨亦彬
通讯作者:杨亦彬
DOI:--
发表时间:2015
期刊:中国糖尿病杂志
影响因子:--
作者:曹明燕;胡仕敏;张子阳;杨亦彬
通讯作者:杨亦彬
DOI:--
发表时间:2016
期刊:中国糖尿病杂志
影响因子:--
作者:张春;颜晓勇;杨亦彬
通讯作者:杨亦彬
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