4EGI-1靶向抑制翻译起始因子eIF4E/eIF4G的相互作用诱导细胞凋亡治疗鼻咽癌的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81071820
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    33.0万
  • 负责人：
    范松青
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H1815.肿瘤靶向治疗
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

eIF4E/eIF4G复合体组装在翻译起始水平的基因表达调控中起核心作用。我们前期研究发现4EGI-1引起肿瘤细胞过表达DR5和下调c-FLIP，并增加TRAIL诱导细胞凋亡。由此我们提出如下假说：抗肿瘤小分子化合物4EGI-1靶向抑制eIF4E/eIF4G的相互作用，可能通过死亡受体通路增加TRAIL诱导细胞凋亡和增加鼻咽癌放疗敏感性发挥抗肿瘤作用。主要研究内容包括：⑴:4EGI-1调控DR5和c-FLIP的表达是否增加TRAIL诱导细胞凋亡和增加鼻咽癌放疗敏感性。(2):4EGI-1是否经CHOP依赖性的分子机制上调DR5。(3):4EGI-1是否通过抑制蛋白合成和经Ubiqitin/proteasome降解下调c-FLIP。(4):4EGI-1增加TRAIL诱导细胞凋亡是否独立于其抑制帽状依赖性翻译的功能。本项目的完成为4EGI-1类似结构靶向抗肿瘤新药的研发提供科学依据。

结项摘要

真核起始因子4E（eIF4E）是一种帽结合蛋白，特异性地识别mRNA的5'端的帽结构，在真核细胞的翻译起始过程中发挥重要作用。eIF4E是PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/MAPK信号通路中心汇集点，eIF4E 可作为令人激动的抗肿瘤靶标。eIF4E/eIF4G复合体组装在翻译起始水平的基因表达调控起核心作用。小分子4EGI-1是一种帽依赖性翻译抑制剂，4EGI-1通过连接eIF4F干扰eIF4E/eIF4G的整合，抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡的功能。. 本项目结果显示4EGI-1靶向干扰eIF4E/eIF4G整合，促进鼻咽癌细胞凋亡，显著抑制鼻咽癌细胞生长。4EGI-1与TRAIL联合应用增强4EGI-1对鼻咽癌细胞的抑制效应，4EGI-1通过调控DR5和c-FLIP的表达，增加TRAIL诱导鼻咽癌细胞凋亡和增加放疗敏感性。4EGI-1经CHOP依赖性机制上调DR5蛋白表达；4EGI-1通过抑制c-FLIP蛋白合成和经Ubiqitin/proteasome降解下调c-FLIP表达；4EGI-1增加TRAIL诱导鼻咽癌细胞凋亡的抗肿瘤作用独立于其抑制帽依赖性翻译。. 为进一步探讨eIF4E的上游靶分子及死亡受体通路在鼻咽癌中的作用，我们检测鼻咽癌组织中MNK/eIF4E/β-catenin信号通路轴中关键蛋白的表达。结果显示高表达p-Mnk, p-eIF4E, p-4EBP1和p-P70S6K与鼻咽癌的淋巴结转移和患者预后差相关。Wnt5a和LMP1在鼻咽癌发生、发展过程中共同或相继促进鼻咽上皮细胞的恶性转化和鼻咽癌的发展。β-catenin蛋白胞浆/胞核过表达在鼻咽癌发生、发展过程中起重要作用，过表达β-catenin、FADD 蛋白和低表达E-cadherin是鼻咽癌患者预后差的独立分子标志。IRS1表达增加促进鼻咽癌淋巴转移。由此可见，MNK/eIF4E/β-catenin信号轴异常在鼻咽癌癌变，侵袭、转移和放化疗抵抗性方面具有重要作用。. 本项目的完成为下一步探讨鼻咽癌MNK/eIF4E信号通路轴异常在鼻咽癌侵袭、转移中的作用和靶向抑制Mnk是否增加鼻咽癌放化疗敏感性的机制的研究提供前期工作基础和技术平台。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Aberrant expression of beta-catenin and E-cadherin is correlated with poor prognosis of nasopharyngeal cancer
β-catenin和E-cadherin的异常表达与鼻咽癌不良预后相关
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Human Pathology
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Xu, Lina;Jiang, Yi;Zheng, Jun;Xie, Guiyuan;Li, Jiao;Shi, Lei;Fan, Songqing
  • 通讯作者：
    Fan, Songqing
靶向抗肿瘤小分子化合物类药物的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    国际肿瘤学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郑军,范松青
  • 通讯作者：
    郑军,范松青
高通量组织微阵列研究Wnt5a和LMP1在鼻咽癌癌变中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中南大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐丽娜;郑军;李姣;石磊;范松青
  • 通讯作者：
    范松青
自噬与肿瘤
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    实用肿瘤杂志,2006,21(5): 482-486.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    温莹浩,殷正丰
  • 通讯作者：
    温莹浩,殷正丰
Phosphorylated Mnk1 and eIF4E are associated with lymph node metastasis and poor prognosis of nasopharyngeal carcinoma.
磷酸化 Mnk1 和 eIF4E 与鼻咽癌淋巴结转移和不良预后相关
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0089220
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zheng J;Li J;Xu L;Xie G;Wen Q;Luo J;Li D;Huang D;Fan S
  • 通讯作者：
    Fan S

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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
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  • 作者：
    周厚德;范松青;李桂源等
  • 通讯作者：
    李桂源等

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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