HIV-1膜蛋白V5区多态性对CD4bs特异性中和抗体轻链进化的影响及其作用机制

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基本信息

项目摘要

Our previous study found that the heavy chain of the CD4bs-directed neutralizing antibody is fully evolved but its light chain development is lagging in the HIV-1 infected individual. Structural analysis suggests that the V5 region of HIV-1 Env hinders the evolution of light chain, but its mechanism is still uncertain. We plan to select HIV-1 infected individuals whose plasma present different CD4bs-directed neutralization activities, and observe the association between the V5 polymorphism and the evolutional level of the light chain of the CD4bs-directed neutralizing antibody. Next, we will evaluate the binding affinity between the HIV-1 Env carrying the characteristic V5 sequence and the CD4bs-directed neutralizing antibody. Combined with the structural analysis of antigen-antibody complex, we will explore the mechanism of the V5 region affecting the evolution of the light chain of the CD4bs-directed neutralizing antibody. The implementation of this project not only reveal the novel mechanism of HIV-1 escaping humoral immunity, but also get the neutralizing antibodies with independent intellectual property rights, and provide a theoretical basis for designing immunogens that induce broadly neutralizing antibodies.
前期研究发现HIV-1感染者体内的CD4结合位点（CD4bs）特异性中和抗体存在重链充分进化而轻链发育滞后的现象，导致其中和能力有限。结构生物学分析提示HIV-1膜蛋白V5区阻碍了轻链进化，但其作用机制尚不明确。本研究拟选取血浆具有不同CD4bs特异性中和活性的HIV-1感染者为研究对象，观察不同个体内HIV-1膜蛋白V5区序列多态性和CD4bs特异性中和抗体轻链进化水平的差异，分析二者之间的关联。随后评价携带特征V5序列的膜蛋白与CD4bs特异性中和抗体的亲和力，结合抗原-抗体复合物结构分析，探讨膜蛋白V5区影响CD4bs特异性中和抗体轻链进化的机制。该项目的实施不仅可以揭示HIV-1逃逸体液免疫的新机制，还可以获得具有我国自主知识产权的中和抗体产品，并为设计可诱导广谱中和抗体的免疫原提供理论依据。

结项摘要

利用CD4bs（CD4结合位点， CD4 binding site）分子探针RSC3和敲除CD4bs的分子探针ΔRSC3筛选了114份HIV-1 BC亚型病毒感染者血浆和106份HIV-1 B亚型感染者的血浆，获得了一批血浆内含有针对CD4bs抗体的样本。通过单细胞分选和抗体基因克隆从感染者CBJC508体内获得了7个膜蛋白特异性抗体，5个识别gp41, 2个为gp120结合抗体；从CBJC263感染者体内分离出一个VRC01类抗体263A9，其中和能力较弱，研究提示263A9的轻链存在着进化上的缺陷，阻碍了该抗体的中和能力。将263A9轻链的CDR1和CDR3替换为VRC01轻链的相应区域可以显著提高嵌合抗体的中和宽度。对CBJC263感染者抗体库进行了深度测序，发现263A9抗体的轻链家族发生了偏轨进化，同时对感染者体内的HIV膜区开展SGA分析和抗原-抗体相互作用分析发现V5区的N460/N463糖基化位点可能干扰CD4bs抗体轻链的进化。从精英中和者CBJC451和CBJC363体内鉴定出了两个可以介导ADCC杀伤效应的CD4bs抗体CBJC451-B4和CBJC363-B4。构建了一批来自于精英中和者CBJC261、CBJC451和广谱中和者CBJC263体内不同时间点的假病毒，并对CBJC261和CBJC451的抗体库进行了无偏移测序和基本分析。发现HIV-1 Rev提前出现的终止密码子对CRF07_BC病毒的复制无影响，而削弱了B亚型病毒的复制能力。本研究成果为中和抗体评价和疫苗免疫原研发提供了理论支持。

项目成果

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专利数量（0）
Characterization of a VRC01-like antibody lineage with immature VL from an HIV-1 infected Chinese donor
来自 HIV-1 感染的中国捐赠者的具有未成熟 VL 的 VRC01 样抗体谱系的表征
  • DOI：
    10.1016/j.molimm.2022.12.011
  • 发表时间：
    2022-12-26
  • 期刊：
    MOLECULAR IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Hu，Yuanyuan;Li，Dan;Wang，Zheng
  • 通讯作者：
    Wang，Zheng
HIV-1 CRF07_BC亚型gp140探针的构建及特异性B细胞分选与单克隆中和抗体制备
  • DOI：
    10.13419/j.cnki.aids.2020.05.04
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国艾滋病性病
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    亢佳星;李丹;任莉;郝彦玲;王铮;王静媛
  • 通讯作者：
    王静媛
一组靶向HIV膜蛋白的单克隆抗体的分离和功能鉴定
  • DOI：
    10.3760/cma.j.cn112866-20210114-00010
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中华实验和临床病毒学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡园园;亢佳星;郝彦玲;任莉;王硕;洪坤学;邵一鸣;王铮;李丹
  • 通讯作者：
    李丹
Virus Evolution and Neutralization Sensitivity in an HIV-1 Subtype B' Infected Plasma Donor with Broadly Neutralizing Activity.
具有广泛中和活性的 HIV-1 B 亚型感染血浆供体中的病毒进化和中和敏感性
  • DOI：
    10.3390/vaccines9040311
  • 发表时间：
    2021-03-25
  • 期刊：
    Vaccines
  • 影响因子：
    7.8
  • 作者：
    Hu Y;Zou S;Wang Z;Liu Y;Ren L;Hao Y;Sun S;Hu X;Ruan Y;Ma L;Shao Y;Hong K
  • 通讯作者：
    Hong K
Identification of a CD4-binding site-directed antibody with ADCC activity from a chronic HIV-1B′-infected Chinese donor
从慢性 HIV-1B' 感染的中国供体中鉴定出具有 ADCC 活性的 CD4 结合位点定向抗体
  • DOI：
    10.1016/j.virusres.2021.198470
  • 发表时间：
    2021-06-15
  • 期刊：
    VIRUS RESEARCH
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Hu，Yuanyuan;Li，Dan;Wang，Zheng
  • 通讯作者：
    Wang，Zheng

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其他文献

核探测器前端电子学线性稳压器设计
  • DOI：
    10.11889/j.0253-3219.2019.hjs.42.050403
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    柴军营;江晓山;张永杰;董永伟;石峰;李陆;成伟帅;冷重阳;王铮;吴伯冰
  • 通讯作者：
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基于多目标文化鲸鱼算法的水库防洪调度
  • DOI：
    10.13196/j.cims.2022.11.014
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王万良;董建杭;王铮;赵燕伟;张仁贡;李国庆;胡明志
  • 通讯作者：
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整合素αvβ3靶向双模态分子探针USPIO-cy5.5-cRGD的制备与表征
  • DOI：
    10.13437/j.cnki.jcr.2017.03.012
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李湘茹;韦尊;苏丹柯;赖少侣;金观桥;王铮;唐琪;王鹏
  • 通讯作者：
    王鹏
风急流对吕宋海峡黑潮路径变异的影响及其动力机制
  • DOI：
    10.11759/hykx20200721001
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    常锑;王铮;袁东亮
  • 通讯作者：
    袁东亮
中国CO_2排放的空间分异与驱动因素——基于198个地级及以上城市数据的分析
  • DOI：
    10.15957/j.cnki.jjdl.2020.11.004
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    经济地理
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王兴民;吴静;白冰;王铮
  • 通讯作者：
    王铮

其他文献

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HIV RT连接区新型耐药突变对病毒复制适应性的影响及其作用机制
  • 批准号：
    81101281
  • 批准年份：
    2011
  • 资助金额：
    22.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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