Talin激活aIIBb3整合素的分子机理及外力的调制作用

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31070827
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    38.0万
  • 负责人：
    娄继忠
  • 依托单位：
    中国科学院生物物理研究所
  • 学科分类：
    C1001.生物力学与生物流变学
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

细胞与胞外基质的相互作用对包括细胞分裂和细胞迁移等很多的生理过程具有非常重要的作用，而这些相互作用一般是通过整合素家族分子来介导的。整合素家族的分子是由两个子链结合而成的跨膜异聚体，通过其他蛋白与细胞骨架而接连在一起。在所用连接整合素和细胞骨架的蛋白中，Talin非常特殊也极其重要，它在细胞膜带负电磷脂分子的辅助下可以通过诱发整合素分子穿膜部分的分离而导致膜外部分的构象发生变化，最终激活整合素，增强其与配体分子的亲和性。同时，细胞与胞外基质的相互作用往往受到外力的调控，因此Talin对整合素分子的激活也受到外力的影响，外力会辅助talin对整合素的激活。我们将通过计算生物学和单分子生物物理的方法研究Talin激活aIIBb3整合素的分子机理以及外力对这一激活作用的影响。我们的研究结果将有助于理解整合素系统化学和力学信号的传导过程，阐明talin，细胞膜以及外力在整合素变构调制中的内在关系。

结项摘要

在整合素介导的力学传导通路中，整合素、talin以及微丝纤维构成了最初的力学感知系统。微丝与整合素之间通过talin蛋白相互连接，因此talin起到了力传递的桥梁作用。同时这些力的传导过程是一种跨细胞膜的传递，受到细胞膜组分以及脂质筏形成等因素的影响。在本项目的研究中，我们分别研究了整合素、talin、微丝的力学调控过程以及细胞膜在此过程中的影响。我们首先构建了不同胆固醇浓度的理想细胞膜体系，这些体系将在膜蛋白以及有细胞膜影响体系的分子动力学研究中起到非常重要的作用。 我们利用这些细胞膜研究了全长整合素的动力学性质，研究了细胞膜对整合素受力激活性质的影响。在LFA-1整合素的研究中，我们发现在外力作用下，整合素可以发生不同构象之间的转变，利用三态模型，我们对实验结果进行了分析，得到了外力作用下三个状态之间的变化趋势。通过对微丝的研究，我们确定了外力对微丝解聚过程的调控以及在该过程中起关键作用的氨基酸。我们还对talin自抑制状态的特性进行了研究，发现在小力作用下，自抑制复合体的寿命没有明显变化，而当外力增大到10pN以上时，复合体寿命明显下降，进一步的分析表明，talin自抑制复合体存在两个相互作用构象，两个构象状态的动力学性质不同。在小力时，复合体倾向于其中的一个构想，而外力的作用会影响两个构象的动态平衡。根据研究结果，我们完善了talin自抑制解除的模型，分析了细胞膜表明负电荷聚集对解除其自抑制状态的影响。总之，在本项目中，我们获得了显著的科研成果，部分成果已经发表为多篇研究论文，更多的成果还在进一步的研究整理过程中。在研究过程中，经费支出与预算基本一致，其中劳务费、仪器设备以及论文出版的费用超出预算。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Structural Basis and Kinetics of Force-Induced Conformational Changes of an alpha A Domain-Containing Integrin
包含 α A 结构域的整合素的力诱导构象变化的结构基础和动力学
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Xiang, T.;Lee, C.Y.;Tian, L.;Chen, W.;娄继忠;Zhu, C.
  • 通讯作者：
    Zhu, C.
Membrane-induced lever arm expansion allows myosin VI to walk with large and variable step sizes
膜诱导的杠杆臂扩张使肌球蛋白 VI 能够以大且可变的步长行走
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Journal of Biological Chemistry
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Yu C;娄继忠;Wu J.;Pan L.;Feng W;Zhang M
  • 通讯作者：
    Zhang M
Observing force-regulated conformational changes and ligand dissociation from a single integrin on cells
观察细胞上单个整合素的力调节构象变化和配体解离
  • DOI：
    10.1083/jcb.201201091
  • 发表时间：
    2012-10-29
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELL BIOLOGY
  • 影响因子：
    7.8
  • 作者：
    Chen, Wei;Lou, Jizhong;Zhu, Cheng
  • 通讯作者：
    Zhu, Cheng
The Ca2+ influence on calmodulin unfolding pathway: a steered molecular dynamics simulation study
Ca2 对钙调蛋白展开途径的影响：定向分子动力学模拟研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Yong Zhang;娄继忠
  • 通讯作者：
    娄继忠

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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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