多功能蛋白聚糖1在COPD肺弹性纤维丧失中的作用

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81000013
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    张静
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H0105.慢性阻塞性肺疾病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

慢性阻塞性肺疾病(COPD)已成为我国最大的疾病负担之一，现有疗法不能有效逆转疾病进程，因此迫切需要新的切入点。COPD的组织病理学特征之一是弹性纤维丧失。近年来的研究提示COPD中弹性纤维形成的主要问题并非以往认为的弹性蛋白原合成不足，而是弹性蛋白原在细胞外不能有效组装成有功能的弹性蛋白，我们在COPD肺成纤维细胞的研究也进一步证实了这一理论，但是其中的机制还未见报道。多功能蛋白聚糖1（Vercican1）是细胞外基质中的重要成分，我们在前期工作中首次发现在COPD的肺成纤维细胞中V1 mRNA显著上调，其水平和肺功能呈负相关。本课题拟分离培养肺成纤维细胞以研究COPD时V1的分布及其和弹性蛋白原组装的关系，并在细胞系和大鼠模型中研究小干扰RNA特异性抑制V1内源性表达能否安全有效地改善烟草造成的弹性纤维丧失，从而明确V1在COPD弹性纤维丧失中的作用，为COPD的治疗提供新思路。

结项摘要

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）已成为我国最大的疾病负担之一，肺气肿是COPD的主要组织学特征,然而，现有治疗方法并不能逆转已经发生的肺组织形态改变，因此迫切需要新的切入点。近年来的研究提示COPD中弹性纤维形成的主要问题并非以往认为的弹性蛋白原合成不足，而是弹性蛋白原在细胞外不能有效组装成有功能的弹性蛋白。多功能蛋白聚糖1（Versican 1，V1）是一种大分子硫酸软骨素（chondroitin sulfate, CS）蛋白多糖，本项目旨在研究V1在COPD肺气肿弹性纤维缺失中的作用及其机制。. 首先，我们建立了研究中需要用到的细胞和动物模型，包括COPD原代人肺成纤维细胞株及正常对照细胞株平台、CCL-210人肺成纤维细胞系的烟草所致弹性纤维沉积减少的体外模型、吸烟肺气肿大鼠模型。. 其次， V1合成分布的研究提示COPD肺成纤维细胞和对照组相比V1的mRNA和蛋白水平均显著升高，在轻度COPD患者升高无显著性差异，而在中重度患者更为明显。V1的上调和肺功能呈负相关。大鼠烟草肺气肿模型得到了相似结果，而且V1的上调和弹性纤维缺失相关。在CCL-210细胞模型中研究发现V1的上调直接参与了弹性蛋白沉积障碍，应用siRNA特异性抑制内源性V1可改善被烟草抑制的弹性蛋白沉积，但并不影响弹性蛋白的合成和分泌。在COPD人肺成纤维细胞以及CCL-210烟草刺激模型中的进一步研究提示V1抑制弹性纤维沉积的其机制和CS侧链有关。. 此外，COPD原代人肺成纤维细胞IL-6 、IL-8上调，并伴随V1合成分泌的增加；同时，IL-6、IL-8直接介导了LPS所致的成纤维细胞增殖功能障碍和修复能力减弱。这说明肺成纤维细胞在COPD肺部炎症微环境中发挥着独特作用，而这种炎症反应又对成纤维细胞的修复功能产生影响，提示成纤维细胞炎症微环境和损伤修复功能之间存在联系。. 综上所述，本研究证实COPD原代人肺成纤维细胞修复能力减弱，V1能够部分阻断COPD弹性蛋白原组装障碍，其作用机制和CS侧链有关。此外，V1的上调和IL-6、IL-8等炎症因子上调同步，而后者对人肺成纤维细胞增殖能力有直接抑制作用。V1及其异构体的调控，以及V1参与局部炎症反应的机制值得进一步研究。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Pro-inflammatory phenotype of COPD fibroblasts not compatible with repair in COPD lung.
COPD 成纤维细胞的促炎表型与 COPD 肺的修复不相容
  • DOI：
    10.1111/j.1582-4934.2011.01492.x
  • 发表时间：
    2012-07
  • 期刊：
    Journal of cellular and molecular medicine
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Zhang J;Wu L;Qu JM;Bai CX;Merrilees MJ;Black PN
  • 通讯作者：
    Black PN
Pulmonary fibroblasts from COPD patients show an impaired response of elastin synthesis to TGF-beta 1
COPD 患者的肺成纤维细胞显示弹性蛋白合成对 TGF-β1 的反应受损
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Respiratory Physiology & Neurobiology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    J. Zhang;L. Wu;M. X. Feng;P. Sexton;C. X. Bai;J. M. Qu;M. Merrilees;P. N. Black
  • 通讯作者：
    P. N. Black
Low dose theophylline showed an inhibitory effect on the production of IL-6 and IL-8 in primary lung fibroblast from patients with COPD.
低剂量茶碱对 COPD 患者原代肺成纤维细胞产生 IL-6 和 IL-8 显示出抑制作用
  • DOI：
    10.1155/2012/492901
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Mediators of inflammation
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Zhang J;Feng MX;Qu JM
  • 通讯作者：
    Qu JM

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
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          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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          K --> L[研究结束]
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