鉴于雄激素受体（AR）和p53信号途径均在激素非依赖性前列腺癌（AIPC）进展中发挥重要作用，而赖氨酸特异性去甲基酶1（LSD1）在前列腺癌细胞高表达，且可调控AR和p53转录活性，本项目就LSD1对AIPC进展的影响和机制进行研究。. 首先利用激素依赖性前列腺癌细胞系LNCaP通过活性炭/葡聚糖吸附血清（CSS）长期培养法建立并鉴定AIPC细胞LNCaP-AI，后者显示了激素非依赖性生长的特性；检测AR受体、PSA表达和分泌，并检测p53、p21、Bax和Bcl-2表达，明确AR和p53信号途径在AIPC细胞中分别存在活化和失活；同时，在LNCaP-AI细胞中证实LSD1高表达，以及AIPC转化过程中LSD1、AR和p53 的相互关联。通过慢病毒系统介导的LSD1过表达，证实LNCaP细胞转染LSD1后AR和p53表达无变化但可影响其下游PSA以及p21和Bax表达。同时，细胞增殖能力增强、生长不受AR抑制剂Bicalutamide的影响，并可在无雄激素培养基中持续存活增殖，体外诱导LNCaP细胞出现AI转化所需的时间明显缩短。相反，LSD1-siRNA和LSD1抑制剂则可显著抑制LNCaP-AI细胞AR信号通路，下调靶基因PSA表达，恢复PSA对AR拮抗剂的反应。LSD1抑制还可明显增强LNCaP-AI细胞p53信号活性，增加其靶基因p21和HDM2表达。进一步研究显示，LSD1-siRNA可抑制细胞增殖、并增强化疗药物Etoposide对细胞的凋亡效应，可能通过下调与AR存在交互作用的BCl-2、Bcl-xL和cyclin D1表达而促进细胞凋亡；同时影响p53通路下游凋亡相关蛋白，即上调Bax和PUMA，下调survivin的表达而发挥效应。. 本研究证实LSD1上调表达引起AR活化和p53失活而参与了AIPC的进展和维持，利用RNAi技术敲低LSD1表达，在负性调控AR通路同时正性调控p53途径，通过不同分子机制抑制AIPC进展，获得有效的AIPC预防和治疗效果。