以eIF4F复合物为靶点的恶性胶质瘤基因治疗新策略

4E-BPs调节帽式结构依赖的蛋白翻译，控制eIF4F复合物能否成功装配。本研究中我们以eIF4F复合物为靶点探讨了阻断eIF4F复合物装配在体内和体外对恶性胶质瘤细胞的影响。使用磷酸化缺陷型截短型4E-BP2构建真核表达载体pSecTag2-PTD-eIF4FD，以期阻断eIF4F复合物装配，并观察体内外胶质瘤细胞生物学特性及肿瘤相关基因的表达变化。结果显示，与空质粒载体组相比，转染pSecTag2-PTD-eIF4FD载体后能够抑制U251细胞增殖，促进U251细胞发生凋亡，抑制胶质瘤血管化形成，细胞周期相关基因Cyclin D1和C-myc，抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-xL和Survivin，以及血管化形成相关基因β-catenin表达水平降低。对荷瘤裸鼠接种稳定转染pSecTag2-PTD-eIF4FD的U251细胞或尾静脉高压注射pSecTag2-PTD-eIF4FD载体都会显著抑制瘤体增殖和促进瘤体凋亡。本研究首次表明磷酸化缺陷型截短型4E-BP2可高效封闭eIF4E，进而阻断eIF4F复合物装配，在体外抑制胶质瘤细胞增殖，促进胶质瘤细胞发生凋亡，抑制胶质瘤血管化；在体内显著抑制瘤体增殖、促进瘤体凋亡，对恶性胶质瘤具有高效的抑制作用和治疗作用。