CCR9-CCL25通路对药物耐受T-ALL白血病细胞干性调控机制的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81400121
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    肖睿璟
  • 依托单位：
    武汉大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Leukemia cells of T acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) patients exhibited tumor stem cell-like properties, which are the main source of drug resistance and relapse. Our previous studies confirmed that chemokine receptor 9 (CCR9) - CCL25 (CCR9 ligand) pathway can play an important role in drug resistance and metastasis of T-ALL. Our recent study showed that drug survival leukemia cells can exhibit tumor stem cell-like characteristics. And Wnt5a which is the the important molecular in Wnt/β-catenin pathway highly expressed after the treatment of CCL25 in MOLT4 cells, while Wnt/β-catenin pathway can maintain the stemness of leukemia cells. On the base of previous studies, we intend to explore the regulation mechanism of Wnt/β-catenin and the synergy of PI3K/Akt signaling pathway by CCR9-CCL25 pathway, and observe the changes of the expression of leukemia stem cell-related factors and self-renewal related factors on T-ALL cell lines MOLT4 cells and leukemia cells of T-ALL patients. Thus, we clarify the regulation mechanism of stemness on the drug resistant T-ALL leukemia cells by CCR9-CCL25 pathway, to provide a new idea for the treatment of leukemia.
急性T淋巴细胞性白血病（T-ALL）患者体内的白血病细胞呈现出肿瘤干细胞特性，是其耐药复发的主要根源。我们前期研究证实：趋化性细胞因子受体9(CCR9)- CCL25（CCR9的配体）通路在T-ALL的耐药和转移中发挥重要作用；我们新近研究结果显示：药物存活的白血病细胞呈现肿瘤干细胞样特性，并且发现CCL25可诱导维持白血病干性Wnt通路中的重要分子Wnt5a的表达增高。本课题拟在前期研究基础上，以天然高表达CCR9的T-ALL细胞系MOLT4细胞及T-ALL患者临床样本为研究对象，探讨CCR9/CCL25通路对Wnt/β-catenin的调控机制，以及PI3K/Akt信号通路的协同作用，观察其对白血病细胞干细胞相关因子、自我更新相关因子表达的影响，从而明确CCR9/CCL25通路对药物耐受T-ALL白血病细胞的干性调控机制，为白血病的治疗提供新思路。

结项摘要

我们前期研究证实CCR9/CCL25通路在T-ALL的耐药和转移中发挥重要作用，但有关CCR9/CCL25在T-ALL白血病细胞的干性调控机制尚不明确。本课题主要研究了CCR9/CCL25通路对药物耐受T-ALL白血病细胞的干性调控机制。我们证实药物耐受T-ALL白血病细胞具有干细胞样特性，DOX处理后的药物存活细胞CXCR4的表达水平明显增高，高迁移药物存活MOLT4细胞（hMDSCs-MOLT4）具有干细胞样特性，干性相关分子CD34、CD38、CXCR4、Sox2、Oct4、Klf4、Nanog高表达，hMDSCs-MOLT4细胞药物耐受性增强、增殖能力降低、瘤体生长缓慢、血管形成丰富且高表达CXCR4。我们发现CCR9在T-ALL患者中的mRNA表达水平均高于健康对照者和Pre-B-ALL患者，且CCR9/CCL25通路激活后对MOLT4细胞的增殖能力无促进作用；CCR9高表达与PI3K/Akt/β-catenin通路正向富集相关；部分干性因子（如c-MYC、β-catenin）参与了CCR9/CCL25通路的激活；β-catenin抑制剂IWR-1-endo 和C-myc抑制剂10058-F4均能抑制MOLT4活性、增殖、迁移和侵袭能力，可作为抑制MOLT4细胞转移的潜在备选药物。同时我们发现CCL25主要通过促进PKC上调和活化从而促进MOLT4细胞中Wnt5a的表达；Wnt5a通过活化RhoA促进T-ALL细胞的迁移和侵袭；PI3K/Akt-RhoA途径是Wnt5a诱导的RhoA活化和MOLT4细胞迁移和侵袭所必须的；Wnt5a通过PI3K/Akt-RhoA途径促进MOLT4细胞极化和伪足形成；Wnt5a可能通过协同CCL25诱导的RhoA活化促进CCL25介导的MOLT4细胞迁移和侵袭。另外，本研究发现NHE1在T-ALL耐药和转移中的作用，证实CCL25处理后的MOLT4细胞中NHE1和ezrin共定位；NHE1和Ezrin沉默可抑制CCL25诱导的MOLT4细胞极化；NHE1在CCL25诱导的MOLT4细胞迁移中发挥作用；NHE1和ezrin在MOLT4细胞耐药中发挥重要作用。本课题为阐明CCR9/CCL25通路对T-ALL白血病细胞的干性调控机制及其介导的T-ALL的耐药和转移机制提供理论依据，为白血病尤其是T-ALL的治疗提供新靶点新思路。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
CCR9 in cancer: oncogenic role and therapeutic targeting.
CCR9 在癌症中的致癌作用和治疗靶向
  • DOI：
    10.1186/s13045-016-0236-7
  • 发表时间：
    2016-02-16
  • 期刊：
    Journal of hematology & oncology
  • 影响因子：
    28.5
  • 作者：
    Tu Z;Xiao R;Xiong J;Tembo KM;Deng X;Xiong M;Liu P;Wang M;Zhang Q
  • 通讯作者：
    Zhang Q
Evidence that high-migration drug-surviving MOLT4 leukemia cells exhibit cancer stem cell-like properties
高迁移药物存活的 MOLT4 白血病细胞表现出癌症干细胞样特性的证据
  • DOI：
    10.3892/ijo.2016.3526
  • 发表时间：
    2016-07-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Huang, Xiaoxing;Xiong, Meng;Zhang, Qiuping
  • 通讯作者：
    Zhang, Qiuping
Uncovering the roles of long non-coding RNAs in cancer stem cells.
揭示长非编码RNA在癌症干细胞中的作用
  • DOI：
    10.1186/s13045-017-0428-9
  • 发表时间：
    2017-02-28
  • 期刊：
    Journal of hematology & oncology
  • 影响因子：
    28.5
  • 作者：
    Huang X;Xiao R;Pan S;Yang X;Yuan W;Tu Z;Xu M;Zhu Y;Yin Q;Wu Y;Hu W;Shao L;Xiong J;Zhang Q
  • 通讯作者：
    Zhang Q
Wnt5a and CCL25 promote adult T-cell acute lymphoblastic leukemia cell migration, invasion and metastasis.
Wnt5a和CCL25促进成人T细胞急性淋巴细胞白血病细胞迁移、侵袭和转移
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.16559
  • 发表时间：
    2017-06-13
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Deng X;Tu Z;Xiong M;Tembo K;Zhou L;Liu P;Pan S;Xiong J;Yang X;Leng J;Zhang Q;Xiao R;Zhang Q
  • 通讯作者：
    Zhang Q
PEG10 promotes human breast cancer cell proliferation, migration and invasion
PEG10促进人乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭。
  • DOI：
    10.3892/ijo.2016.3406
  • 发表时间：
    2016-05-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Li, Xinran;Xiao, Ruijing;Zhang, Qiuping
  • 通讯作者：
    Zhang, Qiuping

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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