亨廷顿氏疾病相关蛋白的结构、功能及分子伴侣的作用

亨廷顿氏病(HD)是致命的家族性神经退行性疾病，患者亨廷顿基因CAG区的扩张使亨廷顿蛋白(Htt)的N端多聚谷氨酰胺(polyQ)延长。polyQ导致蛋白质形成稳定的淀粉样聚集物，可能是致病的结构基础。已观察到在HD患者和模型动物的脑部Htt处于聚集态，过表达分子伴侣能抑制Htt聚集，提示分子伴侣可能是防治HD的关键。由于Htt分子较大(约3000氨基酸)，迄今为止，几乎所有体内外实验使用的都是Htt的N端片段，尚无全长Htt及其C端HEAT重复结构生化性质的深入研究。计划从杆状病毒昆虫表达体系纯化全长Htt及其致病突变体，从大肠杆菌纯化polyQ和其他HEAT重复蛋白的嵌合体，深入研究polyQ蛋白的成纤维机制， Htt及其C端HEAT重复的折叠性质，比较野生型和致病突变体的生化性质，研究polyQ蛋白与分子伴侣的相互作用，为认识Htt的功能和HD的致病机制，发展HD的治疗方法奠定基础。