NK/T细胞淋巴瘤中EB病毒DNA整合对转录因子hLBH活性和下游AP-1/PD-L1通路表达的影响

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81700187
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    张旭东
  • 依托单位：
    郑州大学
  • 学科分类：
    H0810.淋巴瘤与淋巴细胞疾病
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Epstein-barr virus (EBV) correlates closely with NK/T cell lymphoma（NKTCL）. Our previous research indicated that the expression of AP-1-dependent PD-L1 increased obviously in EBV+NKTCL . Whole genome sequencing revealed a recurrent integration of EBV DNA in chromosome 2p 23.1 region（ch2 p23.1/R-interg）in NKTCL cell lines, and lead to the activity alteration of hLBH,which could regulate AP-1 expression as a transcription factor. So it was hypothesized that ch2 p23.1/R-interg could increase AP-1-dependent PD-L1 pathway expression by enhancing hLBH transcriptional activity. In this study, we intend to capture single-cell population in NKTCL tissue by laser microdissection , detect incidence and heterogeneity of ch2 p23.1 / R-interg in NKTCL, and restore the wild-type ch2 p23.1 site by CRISPR. And then evaluate the effect of ch2 p23.1 / R-interg to hLBH transcriptional activity, expression of AP-1/PD-L1 pathway and biological characteristics of NKTCL. In conclusion,we wish provide a novel research idea and potential therapeutic target for NKTCL.
EB病毒（EBV）感染与NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）关系密切。我们前期研究证实EBV+ NKTCL细胞系中存在AP-1依赖的PD-L1表达上调，全基因组测序发现chr2p23.1区域存在高频的EBV DNA整合（ch2p23.1/R-interg），推断与该区域调控AP-1的转录因子hLBH活化有关。因此我们猜想ch2p23.1/R-interg可通过增强hLBH转录活性上调AP-1/PD-L1表达。本课题拟利用激光显微切割捕获NKTCL组织中EBV+单细胞，检测ch2p23.1/R-interg的发生频率，分析与临床因素的相关性；利用CRISPR 技术恢复野生型ch2p23.1位点，明确ch2p23.1/R-interg对hLBH转录活性和AP-1/PD-L1表达的作用及机制；初步探索对NKTCL细胞恶性生物学行为的影响，为NKTCL发生机制研究提供新的思路和潜在的免疫治疗靶点。

结项摘要

NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是我国较常见的淋巴瘤亚型。EB病毒（EBV）是NKTCL的主要致病因素，具体机制尚不清楚。我们前期研究发现EBV DNA可以整合在NKTCL宿主细胞基因组上，可能是NKTCL发生发展的关键因素。本课题中，我们进一步对NKTCL细胞系和肿瘤组织进行了全基因组测序、病毒序列捕获和生物信息学分析，发现在宿主基因组2号染色体短臂23.1 区域（chr2 p23.1）存在高频的EBV DNA整合，引起包括 LTBP1、LBH、XDH、YPEL5 在内的多个基因位点改变，导致PD-L1表达水平和LTBP1/TGFβ通路等免疫微环境的改变。另外，我们针对127例NKTCL组织和细胞系进行了全外显子测序，首次发现GNQ、LTBP1 等基因存在高频突变，与患者疗效预后相关。. 在此基础上，我们开展了一系列EBV相关的NKTCL生物学功能和基因改变的研究。包括对EBV阳性的NK/T淋巴组织增殖疾病PD-1、PD-L1/2表达水平的检测，结合上述免疫微环境改变，分析与免疫治疗疗效和预后的相关性。通过建立NKTCL耐药细胞系，我们分选和鉴定了NKTCL侧群细胞，并进行功能和机制研究，发现ABCG2等ABC家族蛋白和Nanog等干性相关基因在NKTCL耐药机制中发挥重要作用。我们对NKTCL患者的临床回顾性研究，进一步评估了复发难治患者EBV DNA定量以及EBER表达水平和预后关系。我们还把研究扩展至血管免疫母细胞淋巴瘤、T淋巴母细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，分析了EBV相关因素与临床治疗疗效和预后的关系。. 总之，我们围绕EBV整合NKTCL宿主基因组研究，发现了一系列可能影响NKTCL发生发展的基因改变和生物学因素，结合临床研究，进一步提出了EBV相关的临床预后指标，为EBV在淋巴瘤和其他实体肿瘤中的致病机制研究提供了理论依据，为淋巴瘤临床诊疗提供可能的标记物和治疗靶点。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
高级别B细胞淋巴瘤26例临床分析
  • DOI：
    10.13705/j.issn.1671-6825.2019.09.084
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    郑州大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨万秋;张旭东;陈清江
  • 通讯作者：
    陈清江
GDPT和CHOP方案一线治疗血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤的疗效与安全性
  • DOI：
    10.13705/j.issn.1671-6825.2019.12.236
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    郑州大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    钱思宇;杨万秋;侯户婷;吴少璇;王泽元;尹美凤;陈清江;丁梦杰;董萌;朱利楠;张明智;张旭东
  • 通讯作者：
    张旭东
弥漫大B细胞淋巴瘤组织中PCDH10的表达
  • DOI：
    10.13705/j.issn.1671-6825.2020.01.045
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    郑州大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    薛伍君;陈清江;张旭东;张明智;陈国荣;吴少璇;尹美凤;杨万秋;王进隆;吴晓爽;唐灿伟;李冲
  • 通讯作者：
    李冲
sATP‑binding cassette subfamilyG member2 enhances the multidrug resistance properties of human nasal natural killer/Tcell lymphoma side population cells.
sATP-结合盒亚家族G成员2增强人鼻自然杀伤/T细胞淋巴瘤侧群细胞的多药耐药特性。
  • DOI：
    10.3892/or.2020.7722
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Oncology Reports
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Wu Shaoxuan;Zhang Xudong;Dong Meng;Yang Zhenzhen;Zhang Mingzhi;Chen Qingjiang
  • 通讯作者：
    Chen Qingjiang
PD-1/PD-Ls在EBV阳性T/NK淋巴组织增殖性疾病中的表达及临床意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018-12
  • 期刊：
    中国肿瘤临床
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡俊霞;陈清江;张旭东;李文才;王冠男;王欣;董萌;吴少璇;马咪静;尹美凤;杨万秋;丁梦杰;张明智;朱利楠
  • 通讯作者：
    朱利楠

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    刘垠;张旭东;刘丹;潘华;郭树忠;王璐
  • 通讯作者：
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张旭东的其他基金

EB病毒DNA整合增强LTBP1/TGFβ通路介导的NK/T细胞淋巴瘤免疫豁免作用研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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