IL-2/CD25单克隆抗体复合物促进移植后CMV特异性T细胞体内重建及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81900173
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    刘竞
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    H0813.造血干细胞移植与并发症
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Hematologic stem cell transplantation（HSCT）remains one of the curative therapies for hematologic malignancies currently available. Posttransplant cytomegalovirus (CMV) infection is one of the major causes of HSCT failure. .Poor CMV-specific T cells reconstruction post-transplant was found to be the key to CMV infection. IL-2 /CD25 monoclonal antibody complex (IL-2 /CD25 mAb) can enhance the survival and proliferation of CMV-CTL in vitro, but the mechanism is unknow. This study intends to：（1）improve the survival, proliferation and killing functions of CMV-CTL post HSCT in vivo by IL-2 /CD25 mAb injection in a humanized stem cell transplantation mouse model;(2) investigate the mechanism of IL-2 /CD25 mAb promoting CMV-CTL phenotypic transformation by inhibiting Akt signaling in vivo; （3）validate the improved CMV-CTL reconstruction post HSCT by IL-2 /CD25 mAb in clinical cohorts. The study would provide new ideas and new targets for the prevention and treatment of CMV infection after transplantation.
造血干细胞移植术(HSCT)是恶性血液病有效乃至唯一的治愈手段。移植后巨细胞病毒（CMV）感染是导致HSCT失败的重要原因之一。研究发现移植后CMV特异性细胞毒T淋巴细胞（CMV-CTL）重建差是导致CMV感染的关键。体外研究示IL-2/CD25单克隆抗体复合物（IL-2/CD25单抗）可提高CMV-CTL存活和增殖能力，其机制不明。本研究拟：（1）在人源化HSCT小鼠CMV感染模型研究IL-2/CD25单抗促进移植后CMV-CTL向记忆表型转化，提高其体内存活、增殖和杀伤功能，增强其抗CMV感染能力；（2）研究IL-2/CD25 mAb通过抑制体内Akt活化促CMV-CTL向记忆表型转化的机制；（3）构建临床队列，验证IL-2/CD25 单抗复合物能促进移植后CMV-CTL重建和降低CMV感染。以期为移植后CMV感染防治提供新思路和新靶点。

结项摘要

造血干细胞移植术(HSCT)是恶性血液病有效乃至唯一的治愈手段。移植后巨细胞病毒（CMV）感染是导致HSCT失败的重要原因之一。移植后CMV特异性细胞毒T淋巴细胞（CMV-CTL）重建差是导致CMV感染的关键。IL-2/CD25轴在T细胞增殖分化中起重要作用，CD25单克隆抗体是HSCT后常用的免疫调节药物，其对HSCT术后免疫细胞重建和CMV-CTL表型及功能的影响尚不清楚。研究内容与结果：（1）纳入2020年8月1日至2021年12月31日在北京大学血液病研究所行单倍体HSCT的397例患者，在HSCT术后+1、+2、+3、+4、+6、+9和+12月采外周血，建立单倍体HSCT患者免疫重建标本库；（2）流式细胞术检测并比较应用CD25单抗（实验组，n=179）和未用CD25单抗患者（对照组，n=89）在HSCT术后+1、+2、+3、+6和+12月外周血免疫细胞数量，CMV-CTL和TEMRA亚群，TN亚群，TCM亚群，TEM亚群的数量。结果显示实验组CD4+CD25+调节性T细胞的数量显著低于对照组，CD4+CD28+效应性T细胞数量显著高于对照组。移植后+2和+3月，实验组CMV-CTL中CD45RA-CCR7+TCM亚群数量高于对照组。（2）检测应用CD25单抗前后CMV-CTL分泌、杀伤功能变化（实验组，n=20），并与对照组（n=10）和健康供者（n=8）比较。检测CD25单抗对CMV-CTL增殖能力的影响。结果显示应用CD25单抗后，CMV-CTL分泌IL-2和TNF-α较前提高，颗粒酶和穿孔素无明显下降，CD107a（脱颗粒酶）表达无显著变化，加入IL-2/CD25单抗后，CMV-CTL增殖能力较单用IL-2和CD25单抗增高。（3）检测CD25单抗对CMV-CTL细胞Akt、mTOR和FOX01/03活化水平的影响，及对记忆型和总CMV-CTL数量的影响。结果显示应用CD25单抗后，CMV-CTL细胞p-Akt水平下降，p-mTOR和p-FOX01/03减低。应用CD25单抗后35d，患者体内CMV-CTL的数量明显增加，且记忆型CMV-CTL的数量包括TCM和TEM均显著增加。本研究阐明了CD25单抗对HSCT后免疫细胞和CMV-CTL细胞重建的影响，并探索了可能的机制。可为移植后CMV感染防治提供新思路和新靶点。

项目成果

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专著数量（0）
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会议论文数量（0）
专利数量（0）
Minimal residual disease monitoring and preemptive immunotherapies for frequent 11q23 rearranged acute leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation
异基因造血干细胞移植后频繁发生11q23重排急性白血病的微小残留病监测和先发性免疫治疗
  • DOI：
    10.1007/s00277-021-04488-x
  • 发表时间：
    2021-03-13
  • 期刊：
    ANNALS OF HEMATOLOGY
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Liu, Jing;Zhang, Xiao-Hui;Mo, Xiao-Dong
  • 通讯作者：
    Mo, Xiao-Dong

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  • 通讯作者：
    刘竞

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
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