EV71病毒VP2抗原细胞免疫原性及其与其他肠病毒的交叉反应机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    31500722
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    22.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0803.黏膜免疫与区域免疫
  • 结题年份:
    2018
  • 批准年份:
    2015
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

EV71 virus correlated hand foot mouth disease (HFMD) has become a major threat to public health among children in China. Though previous studies indicated that T-cell immune responses had played critical roles in immunoprotection against EV71 infection, our understanding of immunoprotection mechanisms against EV71 was still limited. Furthermore, prevalence of other enteroviruses that caused HFMD, emergence of novel enteroviruses and programmed poliovirus immunization had made the situations more complicated. Whether T-cell responses against VP2 antigens from different enteroviruses would cross-react with each other and to what extent the cross-reactive immune responses would provide immune protection remains unclear. In our previous research work, we found that VP2 antigen dominated the T-cell immune responses against EV71. In the present study, immunogenicity mechanisms of VP2 antigen would be determined through the identification and characterization of major HLA-A allele molecule restricted epitopes. VP2 specific T-cell responses and Tfh cell frequency, phenotype and functional characteristics would also be determined to elucidate the immunogenicity mechanisms of VP2 antigen. Furthermore, correlation of VP2 antigen specific T-cell immune responses with humoral responsive magnitudes specific to EV71 or VP1 antigen would be analyzed to elucidate the roles of VP2 specific T cell immunity in humoral immune responses. Taken together, all these aspects would benefit our understanding of host immune protection mechanisms and shed light to vaccine development.
EV71病毒感染引起的手足口病已成为影响我国儿童健康的重要传染病。尽管现有研究提示细胞免疫对EV71感染后疾病控制具有重要作用,但对其免疫保护机制的理解仍不完善。不仅如此,引起手足口病的其他肠病毒同样广泛流行并不断出现新型肠病毒,脊灰疫苗长期计划接种,这些肠病毒间是否存在交叉细胞免疫反应及交叉保护?通过前期研究,我们发现VP2抗原介导了EV71病毒主要的细胞免疫反应。本研究进一步以VP2抗原为基础,通过生物信息学分析其在其他肠病毒中的保守性,对不同病毒来源的免疫原性多肽在人体中的交叉反应水平及交叉免疫细胞表型和功能特征等进行鉴定分析,以阐明人群对不同手足口病相关肠病毒的交叉免疫保护机制;通过对VP2抗原中国人群主要HLA-A位点分子限制性表位的鉴定以及特异性T细胞表型及功能等的分析,阐明VP2抗原的免疫原性机制。为理解EV71病毒的免疫保护机制及疫苗设计提供理论基础。

结项摘要

T细胞免疫在抗肿瘤和抗病原感染过程中发挥了重要作用,特别是近年来利用单克隆抗体阻断抑制性免疫检查点分子在临床肿瘤免疫治疗中取得了重大突破。本项目阐明了PD-1/PD-L1及CTLA-4等T细胞关键免疫检查点抗体药物作用机制,发现nivolumab主要结合PD-1的N端loop区,且其结合并不受PD-1糖基化修饰的影响; 发现avelumab和durvalumab结合PD-L1模式完全不同,但其结合区域均与PD-1的结合区域存在重叠,这些研究为理解免疫调控机制及新型药物开发提供了重要参考;研究发现结核分枝杆菌Rv3615c抗原具有丰富的CTL表位,能够显著提高结核感染,尤其是菌阴结核检出率,为提高结核感染检测效率提供了重要基础;发现2009甲型H1N1流感病毒疫苗接种后,HA特异性T细胞响应水平与抗体水平具有显著相关性,为疫苗改造和疫苗评价提供了重要参考。.本项目在基础研究的基础上开展了应用性研究。在对现有PD-1和PD-L1抗体药物作用和结合机制的研究基础上,建立了肿瘤免疫治疗抗体药物筛选技术平台和抗体人源化改造平台,筛选获得了多个PD-1及PD-L1抗体,所获得的PD-1抗体目前正在进行中试生产及临床前研究。本项目在对结核分枝杆菌抗原Rv3615c的免疫原性的研究基础上,研制了“结核感染T细胞免疫检测试剂盒(免疫斑点法)”,并通过了临床研究,取得了医疗器械注册证书,对于提高我国结核感染的诊断水平具有重要意义。

项目成果

期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(2)
会议论文数量(0)
专利数量(2)
Remarkably similar CTLA-4 binding properties of therapeutic ipilimumab and tremelimumab antibodies.
治疗性 ipilimumab 和 tremelimumab 抗体的 CTLA-4 结合特性非常相似
  • DOI:
    10.18632/oncotarget.18004
  • 发表时间:
    2017-09-15
  • 期刊:
    Oncotarget
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    He M;Chai Y;Qi J;Zhang CWH;Tong Z;Shi Y;Yan J;Tan S;Gao GF
  • 通讯作者:
    Gao GF
Structural basis of anti-PD-L1 monoclonal antibody avelumab for tumor therapy
抗PD-L1单克隆抗体avelumab用于肿瘤治疗的结构基础
  • DOI:
    10.1038/cr.2016.102
  • 发表时间:
    2017-01-01
  • 期刊:
    CELL RESEARCH
  • 影响因子:
    44.1
  • 作者:
    Liu, Kefang;Tan, Shuguang;Gao, George F.
  • 通讯作者:
    Gao, George F.
An unexpected N-terminal loop in PD-1 dominates binding by nivolumab.
PD-1 中意外的 N 末端环主导了纳武单抗的结合
  • DOI:
    10.1038/ncomms14369
  • 发表时间:
    2017-02-06
  • 期刊:
    Nature communications
  • 影响因子:
    16.6
  • 作者:
    Tan S;Zhang H;Chai Y;Song H;Tong Z;Wang Q;Qi J;Wong G;Zhu X;Liu WJ;Gao S;Wang Z;Shi Y;Yang F;Gao GF;Yan J
  • 通讯作者:
    Yan J
CTL immunogenicity of Rv3615c antigen and diagnostic performances of an ESAT-6/CFP-10/Rv3615c antigen cocktail for Mycobacterium tuberculosis infection
Rv3615c 抗原的 CTL 免疫原性以及 ESAT-6/CFP-10/Rv3615c 抗原混合物对结核分枝杆菌感染的诊断性能。
  • DOI:
    10.1016/j.tube.2017.07.011
  • 发表时间:
    2017-12-01
  • 期刊:
    TUBERCULOSIS
  • 影响因子:
    3.2
  • 作者:
    Tan, Shuguang;Lin, Nan;Gao, George F.
  • 通讯作者:
    Gao, George F.
Distinct PD-L1 binding characteristics of therapeutic monoclonal antibody durvalumab.
治疗性单克隆抗体 durvalumab 独特的 PD-L1 结合特征
  • DOI:
    10.1007/s13238-017-0412-8
  • 发表时间:
    2018-01
  • 期刊:
    Protein & cell
  • 影响因子:
    21.1
  • 作者:
    Tan S;Liu K;Chai Y;Zhang CW;Gao S;Gao GF;Qi J
  • 通讯作者:
    Qi J

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其他文献

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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