GPR30/EGFR"串话"促进三阴性乳腺癌（TNBC）上皮间质化（EMT）的分子机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81302317
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    陈卓佳
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H1815.肿瘤靶向治疗
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Triple negative breast cancer (TNBC) is characterized by estrogen receptor (ER) negative, progesterone receptor (PgR) negative and human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) negative, its tumor malignant degree is significantly correlated with the epithelial to mesenchymal transitions (EMT). These patients do not benefit from endocrine therapy and show a poorer prognosis than patients with ER-positive tumor because endocrine and targeted therapy has no significant clinical effect. Due to its high malignancy, rapid growth and poor prognosis, it is an urgent need to explore new drug targets and therapy method. Our recent studies revealed that GPR30 can promote the EMT of TNBC and then trigger its proliferation and metastasis; therefore it can be a potential treatment target for TNBC. Considering that the activities of GPR30 are mediated by the cross-take of GPR30 and EGFR, the present proposal will study the mechanisms of GPR30/EGFR cross talk and then trigger the EMT of TNBC to evaluate the poor therapeutic effects of EGFR-targeted treatment, and then evaluate the feasibility to treatment TNBC on the basis of targeted GPR30/EGFR cross talk. Our study will break our cognitive limitation that there is no drug target for TNBC treatment and afford new approach to therapy TNBC.
三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)均为阴性的乳腺癌，约占全部乳腺癌的15～20％。由于无法实行靶向治疗，TNBC与其它乳腺癌相比预后最差。开发出TNBC的治疗靶点已成为乳腺癌领域亟待解决的关键问题。我们前期研究表明膜雌激素受体GPR30能促进TNBC发生上皮间质转化（EMT），从而促进TNBC发生发展。鉴于GPR30的功能受GPR30与EGFR之间的"串话"（cross-talk）机制调控，我们拟以GPR30/EGFR的"串话"为靶点研究其在促进TNBC发生EMT过程中的作用及其分子机制，解释临床上单独以EGFR为TNBC治疗靶点难以取得满意疗效的原因，并探讨以GPR30/EGFR"串话"为靶点治疗TNBC的可行性。以期突破以往认为TNBC无法实行靶向治疗的传统观念，为TNBC的临床治疗提供新的具有重大潜力的作用靶点。

结项摘要

三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)均为阴性的乳腺癌，约占全部乳腺癌的15～20％。由于无法实行靶向治疗，TNBC与其它乳腺癌相比预后最差。开发出TNBC的治疗靶点已成为乳腺癌领域亟待解决的关键问题。G蛋白偶联受体30（G-protein coupled receptor 30，GPR30）是七次跨膜的G蛋白偶联受体，可介导雌激素的快速非基因型反应。然而其在ER阴性乳腺癌发生发展中的作用目前尚知之甚少。我们的研究发现GPR30受体特异性激活剂G-1可以引起细胞周期G2/M期阻滞并诱导p53依赖性的细胞凋亡，同时可以抑制NF-κB的活性降低乳腺癌细胞侵袭转移能力。此外，GPR30活化后可抑制白介素6（IL-6）的生成从而抑制TNBC血管形成能力。裸鼠移植瘤模型实验证实G-1可有效抑制乳腺癌的生长和转移，提高裸鼠的生存期。临床TNBC患者样本统计分析表明GPR30的表达与淋巴结转移、组织学分级呈显著（p<0.01）负相关，而与临床预后性呈显著（p<0.01）正相关。以上结果表明GPR30受体活化后可显著抑制ER阴性乳腺癌的进程，其特异性激动剂G-1具备作为ER阴性乳腺癌候选药物的潜质。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Inhibition of ERR alpha suppresses epithelial mesenchymal transition of triple negative breast cancer cells by directly targeting fibronectin
抑制 ERR α 通过直接靶向纤连蛋白抑制三阴性乳腺癌细胞的上皮间质转化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu, Tao;Liu, Huan-Liang;Du, Jun;Wang, Hong-Sheng
  • 通讯作者：
    Wang, Hong-Sheng
Histone deacetylase inhibitors suppress mutant p53 transcription via HDAC8/YY1 signals in triple negative breast cancer cells
组蛋白脱乙酰酶抑制剂通过三阴性乳腺癌细胞中的 HDAC8/YY1 信号抑制突变 p53 转录
  • DOI：
    10.1016/j.cellsig.2016.02.006
  • 发表时间：
    2016-05-01
  • 期刊：
    CELLULAR SIGNALLING
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Wang, Zhao-Tong;Chen, Zhuo-Jia;Wang, Hong-Sheng
  • 通讯作者：
    Wang, Hong-Sheng
Involvement of activating ERK1/2 through G protein coupled receptor 30 and estrogen receptor alpha/beta in low doses of bisphenol A promoting growth of Sertoli TM4 cells
低剂量双酚 A 通过 G 蛋白偶联受体 30 和雌激素受体 α/β 激活 ERK1/2，促进 Sertoli TM4 细胞生长
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Toxicology Letters
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Wong, Chris K. C.;Giesy, John P.;Du, Jun;Wang, Hong-Sheng
  • 通讯作者：
    Wang, Hong-Sheng
Activation of GPER suppresses epithelial mesenchymal transition of triple negative breast cancer cells via NF-κB signals
GPER 的激活通过 NF-κ B 信号抑制三阴性乳腺癌细胞的上皮间质转化
  • DOI：
    10.1016/j.molonc.2016.01.002
  • 发表时间：
    2016-06-01
  • 期刊：
    MOLECULAR ONCOLOGY
  • 影响因子：
    6.6
  • 作者：
    Chen, Zhuo-Jia;Wei, Wei;Wang, Hong-Sheng
  • 通讯作者：
    Wang, Hong-Sheng
Signaling related with biphasic effects of bisphenol A (BPA) on Sertoli cell proliferation: A comparative proteomic analysis
与双酚 A (BPA) 对支持细胞增殖的双相效应相关的信号转导：比较蛋白质组学分析
  • DOI：
    10.1016/j.bbagen.2014.05.018
  • 发表时间：
    2014-09-01
  • 期刊：
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Ge, Li-Chen;Chen, Zhuo-Jia;Wang, Hong-Sheng
  • 通讯作者：
    Wang, Hong-Sheng

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
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          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
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          K --> L[研究结束]
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