利用TXNRD1抑制剂作为肝癌的新治疗策略
结题报告
批准号:
81772644
项目类别:
面上项目
资助金额:
55.0 万元
负责人:
黄泽蕾
学科分类:
H1820.肿瘤综合治疗
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
黄俊铭、曾可澄、魏来、张硕、赵公隽、崔迪、谢沛桦、李兰
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中文摘要
HCC是我国第二大致命癌症。代谢重组最近被认为是癌症的标志。HCC细胞依靠产生大量的抗氧化物以抵抗氧化应激。抗氧化系统中的硫氧还蛋白还原酶1(TXNRD1),被发现在HCC中显着上调。我们进一步表明TXNRD1过表达与HCC患者的预后不良有关。功能上,敲低TXNRD1显着增加氧化应激和抑制HCC生长。TXNRD1 抑制剂auranofin显着抑制体外和体内的HCC细胞生长。此外,auranofin与索拉非尼协同作用以在体外完全阻断HCC增殖。我们的初步数据显示HCC细胞依赖TXNRD1抵消氧化应激和生长。因此,我们假设,通过TXNRD1抑制剂可以在HCC细胞中产生代谢弱点。在这项研究中,我们建议确认驱动TXNRD1在人类肝癌中过表达的分子机制,揭示TXNRD1在HCC中的代谢优势,并探讨TXNRD1抑制剂,auranofin与索拉非尼或-PD1/L1和抗CTLA4 免疫疗法联合治疗的潜力。
英文摘要
Hepatocellular carcinoma (HCC) ranks the 2nd most lethal cancer in China. The most effective treatments for HCC, surgical resection and liver transplantation, are not suitable for most HCC patients who are diagnosed at advanced stages. Sorafenib is the only FDA-approved targeted therapy for advanced HCC patients but its effect is only modest. Building a conceptual framework to understand the metabolic regulation in HCC is fundamental to the development of effective therapeutic regimen. HCC cells have increased reliance on anti-oxidants which enable them to survive oxidative stress. A component in the anti-oxidant system, thioredoxin reductase 1 (TXNRD1), was found to be markedly up-regulated in HCC. We further showed that TXNRD1 over-expression was associated with poor prognosis in HCC patients. Functionally, knockdown of TXNRD1 significantly increased oxidative stress and inhibited HCC growth. Knockdown of TXNRD1 also enhanced Sorafenib-induced apoptosis in HCC cells. Pharmacologic inhibition of TXNRD1 by auranofin markedly suppressed HCC cell growth in vitro and in vivo. Moreover, auranofin worked synergistically with Sorafenib to completely block HCC proliferation in vitro. Our preliminary data strongly suggested that HCC cells depend on TXNRD1 to counteract oxidative stress and propagate. We therefore hypothesize that a metabolic vulnerability could be created in HCC cells by TXNRD1 inhibitor. In this study, we propose to confirm the molecular mechanisms that drive TXNRD1 over-expression in human HCC, reveal the metabolic advantages of TXNRD1 in HCC, and explore the potential of TXNRD1 inhibitor, auranofin, as combined therapies with Sorafenib and immunotherapies that involve anti-PD1/L1 and anti-CTLA4 in HCC.
肝细胞癌(HCC)是世界范围内最普遍和最致命的癌症之一,目前缺乏有效的治疗方法。由于活性氧(ROS)的产生增加,癌细胞会经历高水平的氧化应激。因此,在癌细胞中发现增加的抗氧化剂产生能力以抵消氧化应激。硫氧还蛋白系统是一种普遍存在于哺乳动物的抗氧化系统,可清除 ROS。我们证明这一系统通过维持细胞内氧化还原稳态,对 HCC 生长至关重要。人类 HCC 样本中的转录组测序显示,硫氧还蛋白系统中的关键酶硫氧还蛋白还原酶 1 (TXNRD1) 显着过表达,其表达水平与较差的临床病理学特征和患者存活率显着相关。在抗氧化应激的主要保护因子NRF2的转录激活的驱动下,TXNRD1通过促进抗氧化物合成,抵消了人类 HCC 中的细胞内 ROS的累积。在基因水平抑制TXNRD1可在体外抑制 HCC 细胞的增殖并诱导细胞凋亡。TXNRD1的抑制剂金诺芬 (auranofin, AUR) 有效地抑制了使用流体动力尾静脉注射和体内原位植入模型诱导的 HCC 肿瘤的生长。此外,AUR 使 HCC 细胞对传统的治疗性索拉非尼增敏。因此,我们的研究强调了 HCC 细胞对氧化还原稳态和生长优势的抗氧化剂的依赖,靶向 TXNRD1 导致 ROS 的显着积累,有希望成为抑制 HCC 肿瘤生长的有效方法。
期刊论文列表
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DOI:10.1002/hep.30467
发表时间:2019-04
期刊:Hepatology (Baltimore, Md.)
影响因子:--
作者:Lee D;Xu IM;Chiu DK;Leibold J;Tse AP;Bao MH;Yuen VW;Chan CY;Lai RK;Chin DW;Chan DF;Cheung TT;Chok SH;Wong CM;Lowe SW;Ng IO;Wong CC
通讯作者:Wong CC
BCAT1通过稳定HIF-1α促进HCC代谢重编程和生存
  • 批准号:
    82173123
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.7万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    黄泽蕾
  • 依托单位:
酪氨酸苏氨酸激酶(TTK)在肝癌中的作用及临床意义
  • 批准号:
    81974433
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    黄泽蕾
  • 依托单位:
国内基金
海外基金