新型氮唑类抗真菌化合物的设计合成及构效关系研究

以本项目组近十年来氮唑类抗真菌化合物的研究工作为基础，结合国内外有关氮唑类抗真菌药物的构效关系研究结论及临床致病真菌耐药机理研究结果，并借鉴真菌耐药逆转剂以及肿瘤多药耐药酶抑制剂研究的最新进展，以新药设计中的结构拼合原理，在保留母体结构中的活性必需基团氮唑环和叔醇结构的基础上，通过计算机辅助药物设计，引入含有环丙基和耐药逆转剂等新颖侧链结构，合成一类具有较好抗深部耐药真菌活性的新型含环丙基的氮唑类衍生物，初步体外和动物实验显示，我们所合成的目标化合物对容易产生耐药性的深部真菌有很好的抑制和杀灭作用，远远强于氟康唑，基本上和伊曲康唑相当。通过计算机辅助药物设计，拟继续合成个左右新的化合物，并进行药理学活性测试和作用机理研究并展开构效关系探讨，进一步优化母体结构以及开发创制具有独立知识产权的抗深部耐药真菌感染的新先导化合物，为抗真菌研究提供新的研究方向。