新候选致癌基因GBP1在人脑胶质瘤发生发展和侵袭转移中的作用及机理研究

脑胶质瘤(GBM)是最常见的一种颅内肿瘤, 约占所有颅内肿瘤的20%。由于该肿瘤具有增值性, 侵袭性和异质性的特性，以致目前的手术辅以放疗和化疗等综合治疗几乎无法延缓其病程。表皮生长因子受体(EGFR)基因突变 、扩增与过度表达是恶性胶质瘤、尤其是在原发性胶质母细胞瘤早期的主要分子事件。由外显子2-7缺失所造成的突变体基因EGFRvIII 是最重要一个的EGFR突变体，大约在20-30%的GBM中可见。我们采用基因芯片技术发现了一个新的EGFR靶基因--鸟甘酸结合蛋白1（Guanylate binding protein 1, GBP1)（Li et al, J Exp Med. 2011; 208:2657-73)。本课题在上述已有发现的基础上，进一步研究了GBP1在脑胶质瘤中发生发展中的生物学功能及其作用机理。重点研究了GBP1如何调控胶质瘤的增殖和转移, 为胶质瘤的生物基因治疗奠定基础。.. 主要研究结果如下：.a. EGFR或EGFRvIII在GBM细胞中通过p38 MAPK/YY1通路在转录水平诱导GBP1的表达；.b. GBP1基因在75%人脑胶质瘤病人样本中高表达，且和EGFRvIII的表达呈正相关；.c. GBP1的mRNA表达水平和GBM病人的生存率成负相关；.d. GBP1在GBM细胞系过表达或低表达在体外对细胞生长无明显影响。于此相反，在小鼠皮下或颅内可明显影响肿瘤生长, 主要是通过促进肿瘤细胞的增殖和减少肿瘤细胞的凋亡来实现，提示GBP1可通过调节肿瘤微环境和肿瘤细胞的相互作用来影响胶质瘤的生长；.e. GBP1的GTPase活性没有参与其调控肿瘤生长；.f. GBP1介导了EGFRvIII所介导的胶质瘤细胞生长；.. 以上结果揭示GBP1参与了胶质瘤的增殖和颅内转移，提示其可作为胶质瘤尤其是EGFRvIII阳性病人生物治疗的潜在靶点。